帕金森病患者合并妊娠的研究進(jìn)展

臧雅杰綜述， 毛 薇審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌張力增高、姿勢步態(tài)異常等[1]。PD的發(fā)病率隨年齡增加而增長，據(jù)估計(jì)，不到5%的患者在40歲之前發(fā)病[2]，且男性的發(fā)病率是女性的1.5～2倍[3]。

流行病學(xué)特點(diǎn)決定了PD合并妊娠的情況較為少見，但是隨著近年來高齡產(chǎn)婦的增加，此類患者的數(shù)量也越來越多[4]，但目前對PD患者合并妊娠的情況相關(guān)研究較少，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)科及產(chǎn)科醫(yī)生在處理此類患者時(shí)存在困難。本文將從妊娠對帕金森病的影響；帕金森病對妊娠的影響；妊娠及哺乳期間抗帕金森藥物的選擇以及腦深部電刺激手術(shù)(deep brain stimulation，DBS)的選擇四個(gè)方面進(jìn)行綜述，從而為臨床醫(yī)生管理妊娠期帕金森病患者提供依據(jù)及指導(dǎo)。

1 妊娠對PD的影響

最早的關(guān)于PD合并妊娠的系列病例報(bào)道調(diào)查了18例PD婦女共計(jì)24次妊娠的過程，其中11例(61%)運(yùn)動(dòng)癥狀在妊娠期間惡化；5例妊娠期間未服藥的患者中4例發(fā)生了癥狀的惡化[5]。2020年發(fā)表的最新系列病例報(bào)道共收集了34例PD合并妊娠的臨床數(shù)據(jù)，一半的病例報(bào)告了妊娠期間PD運(yùn)動(dòng)癥狀惡化，9例無變化，1例報(bào)告自己在2次妊娠期間的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有改善；在癥狀惡化的患者中，60%(n=9)的患者是在停用或減少抗PD藥物后出現(xiàn)癥狀惡化，25%(n=4)的患者在開始采用左旋多巴單藥治療時(shí)發(fā)現(xiàn)癥狀惡化，15%(n=2)的病例，盡管抗PD藥物沒有任何改變，癥狀也發(fā)生了惡化[6]。

由此可見，約半數(shù)PD合并妊娠的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化，但是孕期PD藥物的持續(xù)使用可能會幫助維持孕期運(yùn)動(dòng)癥狀的相對平穩(wěn)。至于那部分即使維持藥物治療，仍然有癥狀的惡化的患者，其原因尚不清楚，可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)。一是疾病本身的進(jìn)展，但是據(jù)文獻(xiàn)描述，許多婦女在妊娠期的癥狀惡化程度要比自然狀態(tài)下8～9 m時(shí)間內(nèi)的進(jìn)展速度快得多[7]。二是孕期藥代動(dòng)力學(xué)的改變，如血容量的增加使藥物峰濃度的降低，胃腸道吸收的改變會減少藥物的利用度，而腎小球?yàn)V過率的增加可能會增加藥物的排泄[8]；三是懷孕帶來的生理及精神方面的壓力[9]。雌激素在這個(gè)過程中發(fā)揮的作用尚無明確定論，有動(dòng)物模型表明雌激素可以通過抗炎、抗氧化、抗凋亡通路對多巴胺能神經(jīng)元起到保護(hù)作用，通過外源性雌激素的添加可以顯著的減少細(xì)胞的凋亡[10]。但是孕期雌激素水平高于平時(shí)，這一結(jié)果與孕期PD癥狀的惡化相互矛盾。

2 PD對妊娠的影響

PD對女性患者的受孕及生育能力不會有任何影響[11]，但是PD對妊娠并發(fā)癥的影響，由于抗PD藥物的使用變得復(fù)雜。之前的一項(xiàng)研究顯示，78例患有PD的孕婦只有4例(15%)發(fā)生了流產(chǎn)，低于美國當(dāng)時(shí)的自然流產(chǎn)率17%～18%[12]，最新的一項(xiàng)調(diào)查中PD孕婦的流產(chǎn)率為5.9%(2/34)，也低于英國一般人群的流產(chǎn)率[6]。除了記錄到1例34歲的孕婦在孕32 w時(shí)發(fā)生了胎盤早剝外[13]，大部分病例報(bào)道都沒有報(bào)道出血或其他的分娩并發(fā)癥[5，9，14，15]。由此可見PD本身似乎不會增加流產(chǎn)等妊娠不良事件的發(fā)生率。

目前尚無證據(jù)表明，PD會增加剖宮產(chǎn)的發(fā)生率[6]，且尚無PD婦女行剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期處理的規(guī)范，但是需要注意的是，左旋多巴類藥物不可驟然停藥，突然停用左旋多巴，可能會導(dǎo)致危及生命的類抗精神病藥惡性綜合征。

3 妊娠及哺乳期抗PD藥物的選擇

現(xiàn)有文獻(xiàn)及病例報(bào)告多認(rèn)為妊娠期間堅(jiān)持藥物治療有助于維持癥狀的平穩(wěn)，因此為了提高產(chǎn)婦的生活質(zhì)量以及滿足其產(chǎn)后照顧嬰兒的需求，妊娠及哺乳期合理地使用抗帕金森病藥物改善運(yùn)動(dòng)癥狀是非常有必要的。目前抗PD藥物主要包括左旋多巴(通常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用)、多巴受體激動(dòng)劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT抑制劑)、單胺氧化酶-B抑制劑(MAO-B抑制劑)、金剛烷胺和抗膽堿能類。

根據(jù)美國食品和藥物管理局(FAD)對妊娠期藥物的ABCDX的分類法，所有的抗PD藥物均屬于妊娠C類，即沒有嚴(yán)格的人體試驗(yàn)證明其對胎兒發(fā)育無害或者有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其對胎兒有不良影響。哺乳期藥物分類采用的是PLLR分類法，左旋多巴、多巴受體激動(dòng)劑以及MAO-B抑制劑類屬于哺乳分級L4，即有明確證據(jù)顯示哺乳期婦女用藥會對嬰兒造成危害，但是藥物本身對哺乳期婦女的益處遠(yuǎn)大于其對胎兒的危害；而金剛烷胺以及抗膽堿能藥物屬于哺乳分級L3，即目前尚無關(guān)于該類藥物的哺乳期婦女用藥的對照研究數(shù)據(jù)[16]。因此，關(guān)于哺乳期抗帕金森病藥物的使用，充分權(quán)衡利弊后可考慮繼續(xù)服用藥物并采取人工喂養(yǎng)。

3.1 左旋多巴和外周多巴脫羧酶抑制劑 左旋多巴是公認(rèn)的治療帕金森病最有效的藥物，通常與外周多巴脫羧酶抑制劑(卡比多巴/芐絲肼)合用以減少其在外周的代謝。左旋多巴可以穿過胎盤并且被胎兒代謝，而多巴脫羧酶抑制劑不可以[17]。關(guān)于左旋多巴孕期使用安全性的研究結(jié)果是矛盾的，有一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大劑量的左旋多巴可能會導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或?qū)е卵h(huán)系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的致畸效應(yīng)[14]。

Hagell于1988年報(bào)道了34例暴露于左旋多巴的病例，除了1例出現(xiàn)胎兒骨軟化癥外，其余沒有顯示左旋多巴與致畸性之間的關(guān)聯(lián)[14]。在8個(gè)使用左旋多巴單藥的病例中，沒有關(guān)于胎兒畸形的報(bào)道[7，18，19]。在合用的病例中，除了1例息寧與溴隱亭、恩他卡朋合用的新生兒有癲癇發(fā)作[20]；在服用息寧的基礎(chǔ)上，于孕19 w后加用恩他卡朋和司來吉蘭治療的1例雙胎妊娠孕婦生下一個(gè)有室間隔缺損的患兒[21]，大部分使用左旋多巴類藥物的孕婦都順利生產(chǎn)[12]，出現(xiàn)畸形的患兒在之后的健康隨訪中也恢復(fù)良好。由此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)我們認(rèn)為孕期左旋多巴的使用可能是安全的。

研究顯示，左旋多巴可以分泌到乳汁中，但是其在母乳中的含量很低[0.0016～0.023 mg/(kg·d)][22]。關(guān)于PD患者在服用抗PD藥物背景下進(jìn)行哺乳的數(shù)據(jù)非常少，而且左旋多巴哺乳分級屬于L4，因此并不推薦在服用左旋多巴期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

3.2 多巴受體激動(dòng)劑 在我們回顧的文獻(xiàn)中，共有26例使用了包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾在內(nèi)的多巴受體激動(dòng)劑類藥物[9，21，23，24]。盡管有1例患者在接受普拉克索治療時(shí)發(fā)生了自然流產(chǎn)；1例同時(shí)服用普拉克索和雷沙吉蘭的年齡較大的孕婦，生下了一個(gè)患有唐氏綜合征的孩子；1例雙胎妊娠的母親接受普拉克索和雷沙吉蘭治療后有1例胎兒死亡；但是沒有1例可以說明這些不良事件的發(fā)生與帕金森病藥物的使用有關(guān)[23]。

我們可以認(rèn)為非麥角類多巴受體激動(dòng)劑可能是安全的，但是由于數(shù)據(jù)太少，在臨床上面臨這種情況時(shí)，應(yīng)該綜合考慮，權(quán)衡利弊。

多巴受體激動(dòng)劑會抑制生理性泌乳[25]，而尚無關(guān)于其在乳汁中的濃度的數(shù)據(jù)，目前沒有數(shù)據(jù)支持可以在服用多巴受體激動(dòng)劑的情況下進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

3.3 其他抗帕金森藥物 金剛烷胺在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有增加妊娠并發(fā)癥及胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)(尤其在孕早期的3 m)，使用高劑量金剛烷胺的大鼠其子代出現(xiàn)了骨骼畸形，在孕前，孕中及哺乳期都應(yīng)該避免使用金剛烷胺[24]。我們找到了兩例孕期單獨(dú)使用金剛烷胺或者與其他藥物合用的病例[5，26]，其中1例報(bào)道了金剛烷胺的使用與胎兒心血管畸形(單心室合并肺動(dòng)脈閉鎖)相關(guān)[26]。

司來吉蘭、雷沙吉蘭、恩他卡朋等藥物，除了上文提到的不良事件[20～23]，其余未見異常[5]。

抗膽堿藥物在臨床上的應(yīng)用因其副作用受到限制，在少數(shù)的幾例孕期抗膽堿藥物的使用的病例中，除了1例自然流產(chǎn)和疑似葡萄胎妊娠，其余均成功生產(chǎn)[5]。

但是由于使用以上這些藥物的樣本量非常少，尚無法確定其在孕期使用的安全性。而尚無關(guān)于服用這些藥物期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的數(shù)據(jù)，可以根據(jù)其PLLR分級酌情選擇。

綜上所述，根據(jù)目前數(shù)據(jù)來看，在治療帕金森病的六大類藥物中，除了金剛烷胺有明確是致畸性應(yīng)被禁止使用，其它藥物都因樣本量太少而缺乏用藥的安全性證據(jù)，但是相比于其他藥物，左旋多巴類應(yīng)該被優(yōu)先選擇。服用抗PD藥物背景下進(jìn)行哺乳的數(shù)據(jù)非常少，盡管有研究表明藥物在乳汁中的含量可能非常少，但仍然尚無證據(jù)證明在服用抗PD藥物的同時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的安全性。

4 妊娠期腦深部電刺激術(shù)的選擇

腦深部電刺激術(shù)(DBS)可以減少藥物的用量，改善癥狀波動(dòng)，“開關(guān)現(xiàn)象”等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量[27]。對于妊娠期婦女，如果癥狀明顯惡化，需要很高劑量的藥物才可以控制運(yùn)動(dòng)癥狀，DBS手術(shù)也可以作為一種治療手段，但是需要注意的是，合并妊娠的PD婦女一般較年輕，病程較短。在既往的病例報(bào)道中，共有兩篇文章記錄了17例接受DBS手術(shù)的孕婦的結(jié)局，其中3例是PD，11例是肌張力障礙，還包括抽動(dòng)癥和強(qiáng)迫癥[28，29]。除了1例在35 w早產(chǎn)以及1例雙胎妊娠孕婦只產(chǎn)下一胎外，其余均無任何出血、流產(chǎn)及胎兒畸形等并發(fā)癥，1例孕婦甚至在孕34 w時(shí)更換了起搏器[29]。孕婦可以在懷孕期間調(diào)節(jié)電流刺激參數(shù)，而且產(chǎn)后哺乳也不受任何影響。因此就目前小量樣本的結(jié)果來看，妊娠不是DBS手術(shù)的禁忌證。

5 結(jié) 語

患有PD的女性存在妊娠期間運(yùn)動(dòng)癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)，癥狀加重的原因，除了抗PD藥物的減量及停用外，還可能與妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)的改變、生理及精神壓力增大及與雌激素的影響等因素有關(guān)。PD本身不增加流產(chǎn)等不良事件的發(fā)生率，但是隨著孕期抗PD藥物的使用，這一情況變得復(fù)雜，還需要更多數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。在治療藥物的選擇上，左旋多巴類藥物的推薦程度優(yōu)于其它藥物；金剛烷胺因其致畸性禁止在孕期使用。關(guān)于哺乳期藥物使用的數(shù)據(jù)非常少，可以充分權(quán)衡利弊后，在服用藥物的情況下選擇人工喂養(yǎng)。

值得注意的是，目前PD合并妊娠的相關(guān)研究較少，且樣本量小，隨訪時(shí)間短，研究結(jié)論存在一定矛盾，因而需加強(qiáng)產(chǎn)科與神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生之間的合作，建立多中心的PD合并妊娠患者的登記模式，規(guī)范采集臨床數(shù)據(jù)并且長期隨訪，以期能夠在將來為此類患者的管理提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及規(guī)范的臨床指導(dǎo)。