全蝎的藥理作用及其在腦病中的應(yīng)用

陳輝霞，李國毅，程記偉，侯陽波，肖 倩

全蝎，又名鉗蝎、全蟲、蝎子。全蝎是傳統(tǒng)的名貴中藥材，最早全蝎記載于《開寶本草》中，在我國具有上千年的應(yīng)用歷史，全蝎產(chǎn)地大致分布在今山東、河南、山西、陜西、安徽、江蘇、臺灣地區(qū)等地[1]。全蝎味辛，性平，歸肝經(jīng)，有毒，有息風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)的功效，臨床上用于治療小兒驚風(fēng)、痙攣性抽搐、中風(fēng)口歪、偏癱、破傷風(fēng)、風(fēng)濕頑痹、偏正頭痛、瘡瘍和瘰癘等癥[2]?！侗静萸笳妗酚涊d：“全蝎，專入肝祛風(fēng)，凡小兒胎風(fēng)發(fā)搐，大人半身不遂，口眼歪斜，語言謇澀，手足抽掣，瘧疾寒熱，耳聾，帶下，皆因外風(fēng)內(nèi)客，無不用之?！睋?jù)不完全統(tǒng)計，臨床使用含全蝎的中成藥超過176種[2]，目前作為藥物在多個國家廣泛使用。本研究就全蝎的藥理作用及其在腦病方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 全蝎的藥理作用

幾千年來，蝎子及其毒液在中醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，用于治療各種疑難雜癥。近年來，全蝎及其毒素的研究領(lǐng)域不斷拓展，發(fā)現(xiàn)全蝎在臨床應(yīng)用中具有更大的潛力。目前，研究發(fā)現(xiàn)全蝎含有蝎毒、甾體衍生物、生物堿等小分子成分以及氣味成分、營養(yǎng)成分(氨基酸、脂質(zhì)、微量元素、核苷及其類似物)等，這些成分成為全蝎藥理活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[3]。全蝎的主要藥效部位是蝎毒，蝎毒由復(fù)雜的生物活性肽組成，這些肽富含二硫鍵，具有不同的肽段長度，有效、穩(wěn)定并具有多種藥理作用[4]。目前，國內(nèi)外對全蝎的藥理研究主要側(cè)重于抗血栓形成、抗凝、促纖溶、鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等方面[5]。

1.1 抗凝、抗血栓形成 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點來看，多數(shù)血管疾病發(fā)病機(jī)制與血栓形成、血凝異常、血小板功能亢進(jìn)以及纖溶活性降低有關(guān)。有研究已經(jīng)從蝎毒中分離出具有抗凝活性的低分子化合物，對其結(jié)構(gòu)的測定表明，分別是腺苷、二肽LeuTrp和IleTrp[6]。腺苷是血小板凝集抑制劑，具有抗凝特性。在標(biāo)準(zhǔn)血漿凝結(jié)試驗中，二肽不具有抗凝特性，但是，二肽是抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板凝集的第二相，IleTrp降低了膠原誘導(dǎo)的血小板凝集的初始速率，這表明其抗凝作用可以通過降低血小板的功能來實現(xiàn)[7]。另外，王洪平[8]報道全蝎中的脂肪酸能夠延緩動脈粥樣硬化，抑制靜脈血栓形成，具有抗凝活性，其抗凝機(jī)制是脂肪酸能降低膽固醇、三酰甘油在血液中含量，降低血液黏度，改善血液循環(huán)等。

1.2 鎮(zhèn)痛 全蝎具有鎮(zhèn)痛的藥理作用，蝎毒素可調(diào)節(jié)電壓門控離子通道(主要是鈉和鉀通道)，電壓門控鈉(Nav)通道在傷害感受疼痛中起關(guān)鍵作用[9]。Nav通道包含的9個同源α-亞基中只有Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7和Nav1.9與疼痛有關(guān)[10-11]。據(jù)報道，在過去的20年中，有超過20種蝎毒來源的肽和蛋白質(zhì)在體內(nèi)和體外均具有鎮(zhèn)痛作用[12]。Rigo等[13]報道了從蝎子的毒液中分離出來的無毒蛋白(TsNTxP)，TsNTxP結(jié)構(gòu)類似于與電壓門控鈉通道相互作用的神經(jīng)毒素，是一種有前途的無毒藥物，可用于治療神經(jīng)性疼痛。

1.3 抗癲癇 據(jù)報道，BmK AEP是從馬氏巴斯德(Buthus martensii Karsch)毒液中純化得到的蝎子肽，具有抗癲癇活性，Nav1.2通道BmK AEP抑制皮質(zhì)神經(jīng)元中鈉通道的峰值電流導(dǎo)致皮層神經(jīng)元興奮性的抑制，并因此阻斷了腦神經(jīng)元的過度興奮性，因此，有助于BmK AEP的抗癲癇活性[14]。另外，有研究表明，全蝎與石菖蒲聯(lián)用可以延長小鼠癲癇發(fā)作的潛伏期，而且能提升小鼠的死亡保護(hù)率，通過對氧自由基的調(diào)節(jié)，使氧自由基對腦神經(jīng)元的損傷減少，起到保護(hù)腦神經(jīng)元的作用[15]。

1.4 抗腫瘤 全蝎蝎毒在治療腫瘤方面有較好的療效，蝎毒誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡、壞死和細(xì)胞周期停滯來隔離癌細(xì)胞的進(jìn)程[16]。研究還發(fā)現(xiàn)，從全蝎毒液中純化的肽具有抗腫瘤特性，蝎毒肽可阻斷和調(diào)節(jié)離子通道[4]。這些離子通道在癌細(xì)胞中失調(diào)和過度表達(dá)，在癌癥的發(fā)展和侵襲以及免疫細(xì)胞去極化中起著至關(guān)重要的作用。蝎毒肽具有多效抗癌活性，其作用和功效已在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌等模型中進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)有幾種純化的毒素負(fù)責(zé)抗癌作用，這證明了蝎毒和毒素在癌癥治療中的潛在用途[17]。還有研究表明，全蝎的糞便和腸道菌群包含許多可能具有抗腫瘤作用的分子[18]。

1.5 免疫調(diào)節(jié) 研究發(fā)現(xiàn)，部分蝎子毒素可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[19]。蝎毒肽對免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)起著重要的免疫調(diào)節(jié)作用[4]，通過控制免疫應(yīng)答，作為免疫抑制劑潛在地應(yīng)用于治療。免疫抑制蝎毒素研究最多的一類是電壓門控鉀離子通道類型1.3(Kv1.3)的阻滯劑，Kv1.3的高表達(dá)譜，大多數(shù)研究都集中在效應(yīng)記憶T細(xì)胞(TEM)上，TEM細(xì)胞是T細(xì)胞的一個亞群，由于其在自身免疫性疾病發(fā)展中的作用而被視為有吸引力的藥理學(xué)靶標(biāo)[20]。Pucca等[21]描述了來自T.serrulatus的Ts6和Ts15，其阻斷Kv2.1并在體外抑制不同T細(xì)胞亞群的增殖和功能，這項研究還表明Ts15能夠在體內(nèi)抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)，具有開發(fā)成為自身免疫性疾病治療藥物的潛力。

2 全蝎在腦病中的應(yīng)用

2.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是臨床上最常見的腦卒中類型，以高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率為特征，危害人們的健康，并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[22]。目前，治療缺血性腦卒中主要是通過動靜脈溶栓、抗凝、抗血小板聚集、降纖等療法改善腦循環(huán)，保護(hù)腦神經(jīng)，但療效欠佳。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥逐漸凸顯其優(yōu)勢。全蝎為血肉有情之品，藥性走竄，活血力強(qiáng)，臨床上經(jīng)常用于治療腦卒中，療效肯定。全蝎有不同程度抗血栓形成、抗凝、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集的作用[23]，可改善腦循環(huán)，增加腦部血氧供應(yīng)，恢復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞功能。王新志教授治療缺血性中風(fēng)后肢體麻木常采用疏肝清熱通絡(luò)法配伍全蝎、僵蠶、地龍等蟲類藥，在臨床上取得了良好的療效[24]。賈敏等[25]將急性缺血性中風(fēng)恢復(fù)期病人64例隨機(jī)分成兩組，對照組32例采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組32例在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予天蝎散Ⅰ號方(含全蝎)口服，治療4周后，治療組有效率(93.75%)明顯高于對照組(75.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 偏頭痛 偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的臨床疾患，病人通常會出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)的搏動性劇烈頭痛[26]?！蹲C治匯補(bǔ)》中有“瘀塞經(jīng)絡(luò)，與氣相搏，脈滿而痛”的敘述。據(jù)統(tǒng)計，我國偏頭痛發(fā)病率逐年遞增，各個年齡段都涉及[27]。目前，對本病的治療多采用西醫(yī)療法，未見理想的療效。中藥治療偏頭痛有良好的療效，可以減少病人發(fā)病次數(shù)及減輕疼痛程度。全蝎，性善走竄，其搜風(fēng)通絡(luò)止痛的力量強(qiáng)，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果證實，無論是中樞還是外周給藥，全蝎均有顯著的鎮(zhèn)痛作用[28]，臨床單用全蝎對治療偏頭痛有明顯療效。趙建軍教授認(rèn)為偏頭痛反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，多為瘀血阻絡(luò)，非蟲類不能剔邪搜絡(luò)，全蝎、蜈蚣搜風(fēng)通絡(luò)的功效最為突出，治療偏頭痛時二者常相須為用，療效顯著[28]。

2.3 癲癇 癲癇，俗稱“羊癲風(fēng)”，是腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電導(dǎo)致短暫性意識喪失、抽搐和肢體痙攣為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常反復(fù)發(fā)作，發(fā)病率約為0.5%，是神經(jīng)內(nèi)科第三大常見疾病[29]。首見于《內(nèi)經(jīng)》“人生而有病癲疾者……病名為胎病，此得之在母腹中時，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發(fā)為癲疾也”[30]。癲癇發(fā)作給病人身心造成巨大的痛苦，甚至嚴(yán)重影響病人的生活、學(xué)習(xí)和工作。大約30%的病人對抗癲癇藥物耐藥，而發(fā)展成為難治性癲癇，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷治療的難題[31]。臨床應(yīng)用中，中藥治療癲癇有一定優(yōu)勢，全蝎是中醫(yī)學(xué)治療癲癇的首選藥，常取得良好的療效。研究證實從全蝎毒液中純化得到的蝎子肽，具有抗癲癇活性[14]。趙建軍教授認(rèn)為癲癇久病入絡(luò)，運(yùn)用蟲類藥搜風(fēng)走竄的特性以平肝息風(fēng)、舒筋通絡(luò)、止痙，自擬癲癇方(含全蝎)，臨床應(yīng)用時能減少癲癇發(fā)作，提高病人的生活質(zhì)量[32]。

2.4 帕金森病 帕金森病，在中醫(yī)學(xué)屬“震顫、顫證”范疇。帕金森病是神經(jīng)科第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，在過去的30年中，帕金森病的發(fā)病率明顯提高[33]。帕金森病的運(yùn)動癥狀以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙等為主要特征，嗅覺減退、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀也是常見的臨床征象[34]。目前，西藥治療以緩解癥狀為主，外科手術(shù)以腦深部高頻電刺激為主，需要長期口服藥物，但療效仍不理想，且毒副作用大。研究發(fā)現(xiàn)全蝎蝎毒在附著于多巴胺能神經(jīng)元的受體時會對多巴胺的釋放產(chǎn)生影響[35]，多巴胺的釋放可以治愈帕金森氏病。陳懷珍等[36]采用口服抗震止痙膠囊(何首烏、天麻、五味子、當(dāng)歸、全蝎、鉤藤等)聯(lián)合靜脈輸注還原型谷胱甘肽治療出現(xiàn)劑末現(xiàn)象的帕金森病病人42例，治療4周后，病人Webster癥狀量表評分、統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)評分均改善，劑末現(xiàn)象9項問卷的運(yùn)動與非運(yùn)動癥狀也得到改善。梁健芬等[37]將帕金森病病人160例隨機(jī)分為2組，對照組予多巴絲肼片治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上予多巴絲肼片聯(lián)用加味五虎追風(fēng)散(蟬蛻、天南星、天麻、全蝎、僵蠶等)，治療12周后，治療組UPDRS評分、中醫(yī)證候積分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分、生活滿意度評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.5 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是癡呆的主要原因。2015年，全世界超過4 700萬人受到阿爾茨海默病和其他形式的癡呆癥的影響，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)測，到2050年這一數(shù)字將上升至約1.5億[38]。隨著人口老齡化趨勢的加快，該病在老年醫(yī)學(xué)上面臨著巨大的挑戰(zhàn)，尋找有效的治療方法刻不容緩。蝎毒素是一類具有潛在治療應(yīng)用價值的動物毒素，已經(jīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病約1 000年。從全蝎毒液中分離的一種蝎毒耐熱肽(SVHRP)具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，SVHRP可以通過在體內(nèi)和體外上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子來增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和刺激神經(jīng)成熟[39]，之后的研究使用轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲 Aβ表達(dá)模型在SVHRP治療阿爾茨海默病中提供了積極的結(jié)果[40]。有學(xué)者在辨證基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)全蝎等蟲類藥性善走竄，治久病入絡(luò)之癡呆病效果良好，多以全蝎、蜈蚣為佳，治療老年性癡呆時恰當(dāng)運(yùn)用蟲類藥，為老年性癡呆疾病的治療提供了新思路，同時也提高了療效，并改善了病人的生活質(zhì)量[41]。

3 小 結(jié)

全蝎作為中國傳統(tǒng)的蟲類藥，其具有豐富的藥理作用，藥用功效非常強(qiáng)，具有非常廣闊的開發(fā)前景，在腦病方面的臨床應(yīng)用也會越來越多。但全蝎是有毒之品。全蝎及其提取物活性成分應(yīng)用前應(yīng)進(jìn)行炮制以消除其毒性，注意用藥劑量，減少中毒等不良反應(yīng)的發(fā)生，研究中對于如何減輕其毒副作用的藥理研究仍任重道遠(yuǎn),希望將來研發(fā)出更多關(guān)于全蝎的藥用產(chǎn)品，使全蝎能夠在疑難重癥疾病診治中發(fā)揮出更大的優(yōu)勢。