急性缺血性腦卒中急性期病人血清膽紅素、iNOS變化及與神經(jīng)損傷和預(yù)后的關(guān)系

李景莉，孫麗燕，來治國，李亞楠，韓 笑，肖 靜

腦卒中致死致殘率極高，而其中缺血性腦卒中的占比高達(dá)70%[1]。動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有抗氧化作用，有助于保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化應(yīng)激損傷[2]。還有研究證實(shí)血清膽紅素水平降低可導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化風(fēng)險增高[3]。近年來，研究也發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下血清膽紅素對腦組織有保護(hù)作用[4]，但也有研究認(rèn)為血清膽紅素僅是氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度的體現(xiàn)[5]。此外，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)也被發(fā)現(xiàn)與缺血性腦卒中發(fā)病的病理生理過程密切相關(guān)[6]。目前已有較多指標(biāo)對缺血性腦卒中預(yù)后有較好預(yù)測價值，如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血尿酸等。但關(guān)于急性期血清膽紅素、iNOS與急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)損傷及預(yù)后的關(guān)系目前尚有爭議。本研究旨在探討血清膽紅素、iNOS水平與急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)損傷和預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院和北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年1月—2019年5月收治的隨訪資料完整的196例急性缺血性腦卒中病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]確診為急性缺血性腦卒中；首次腦卒中；發(fā)病72 h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝功能損傷、出血性腦梗死、阻塞性或溶血性黃疸；合并感染性疾??；合并肝腎功能障礙；合并自身免疫性疾病；合并惡性腫瘤；合并嚴(yán)重貧血；入組前1個月內(nèi)服用降膽汁酸、水楊酸、磺胺類影響膽紅素代謝藥物。其中，男94例，女102例，年齡51～77(69.78±7.39)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 研究方法 病人入院后均接受血糖、血脂和血壓調(diào)節(jié)、抗血小板、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)以及功能鍛煉等常規(guī)治療。入院后24 h內(nèi)采用NIHSS對病人神經(jīng)損傷情況進(jìn)行評估，并按照NIHSS評分結(jié)果將病人分為輕度組(<7分)、中度組(7～15分)和重度組(>15分)[8]。比較各組血清總膽紅素(TBiL)、間接膽紅素(IBiL)、直接膽紅素(DBiL)及iNOS基線水平。出院后隨訪3個月，末次隨訪時采用改良Rankin量表對預(yù)后進(jìn)行評價，0～2分納入良好組，2分以上納入不良組[9]。比較兩組臨床資料、生化指標(biāo)、合并癥等。

1.3 檢測指標(biāo) 入院24 h內(nèi)抽取病人清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒測定iNOS水平，試劑盒購買于上海撫生實(shí)業(yè)有限公司，貨號為A096939，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。其余指標(biāo)均采用日本奧林巴斯AU5400型全自動生化分析儀檢測。

2 結(jié) 果

2.1 不同病情病人血清膽紅素及iNOS基線值比較 輕度組、中度組和重度組TBiL、IBiL依次降低，iNOS依次增高，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析顯示，基線TBiL、IBiL水平與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.413、-0.459，P均<0.05)，基線iNOS水平與NIHSS評分呈正相關(guān)(r=0.435，P<0.05)。詳見表1。

表1 不同病情病人血清膽紅素及iNOS基線值比較 (±s)

2.2 不同預(yù)后病人臨床資料比較 良好組與不良組收縮壓、TBiL、DBiL、IBiL、NIHSS評分和iNOS水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同預(yù)后病人臨床資料比較

2.3 預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析 以預(yù)后是否良好為因變量，以表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，同時納入年齡、高血壓史、飲酒史等為自變量以控制這些因素的混雜作用，通過似然比檢驗(yàn)，最終有4個變量進(jìn)入回歸方程。結(jié)果顯示，TBiL、IBiL水平高為急性缺血性卒中病人預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05)，iNOS水平高和NIHSS評分高為急性缺血性卒中病人預(yù)后的危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

膽紅素在多種疾病的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型膽紅素都對超氧自由基具有一定清除作用，還可防止脂質(zhì)過氧化[10]。但目前關(guān)于膽紅素在缺血性腦卒中急性期病人中的具體作用尚有爭議。有研究認(rèn)為膽紅素高水平表達(dá)是腦梗死的保護(hù)因素[11]，也有研究認(rèn)為膽紅素水平增高可導(dǎo)致神經(jīng)損傷加重[12]。有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激作用是膽紅素合成的重要因素[13]。缺血性腦卒中發(fā)生后，腦組織受缺氧、促炎細(xì)胞、自由基以及應(yīng)激性激素(促腎上腺皮質(zhì)激素)的綜合刺激下，膽紅素合成量快速增高，引起血清膽紅素水平增高，是機(jī)體應(yīng)對氧化應(yīng)激的自我保護(hù)機(jī)制之一[14]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，TBiL、IBiL與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)，推測膽紅素水平可反映機(jī)體神經(jīng)損傷程度，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，機(jī)體氧化應(yīng)激越強(qiáng)烈，進(jìn)而誘導(dǎo)膽紅素表達(dá)水平增高。因此，血清膽紅素可能作為評估神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度的輔助標(biāo)志物。本研究還發(fā)現(xiàn)，TBiL、IBiL水平高為急性缺血性腦卒中病人預(yù)后的保護(hù)因素，提示血清膽紅素水平高者發(fā)生不良預(yù)后風(fēng)險較低。這可能與高水平膽紅素可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激作用從而減輕病人腦組織損傷有關(guān)[10]。此外，膽紅素還可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞攝取糖并提高糖利用率，也可有效保護(hù)神經(jīng)[15]。有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膽紅素可改善腦缺血動物模型神經(jīng)功能[16]。許清波等[17]研究也證實(shí)血清膽紅素水平越高，腦卒中病人不良預(yù)后風(fēng)險越低，與本研究結(jié)論相符。

一氧化氮合酶(NOS)是一氧化氮合成的關(guān)鍵酶，既具有神經(jīng)毒性作用，也具有神經(jīng)元保護(hù)作用。NOS包括神經(jīng)元型NOS(nNOS)、內(nèi)皮型NOS(eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)[18]。其中，eNOS對神經(jīng)有保護(hù)作用，而iNOS和nNOS則在腦組織損傷的繼發(fā)性損傷中扮演著重要角色。有研究在創(chuàng)傷型腦損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，iNOS陽性細(xì)胞在傷側(cè)海馬和周圍皮質(zhì)中高表達(dá)，呈現(xiàn)出與神經(jīng)細(xì)胞凋亡同步的規(guī)律[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷發(fā)生后iNOS迅速增高，24 h達(dá)到高峰[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕度組、中度組和重度組iNOS水平依次增高，且與NIHSS評分呈正相關(guān)，提示iNOS水平與急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)損傷程度相關(guān)。進(jìn)一步進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，iNOS水平高是急性缺血性腦卒中病人預(yù)后的危險因素。

綜上所述，血清膽紅素及iNOS水平與急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)，是病人預(yù)后的影響因素。但由于本研究樣本量較少，可能存在一定偏倚，后期將擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步明確血清膽紅素及iNOS水平與急性缺血性腦卒中病人預(yù)后的關(guān)系。