甲基苯丙胺成癮者戒斷期的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子變化研究進展＊

彭澎，段春梅，顧悅，鄧媛，鄭玲，張從斌，唐曉歡

（云南省藥物依賴防治研究所，昆明 650228）

當(dāng)前，全球毒品問題持續(xù)呈惡化態(tài)勢，以甲基苯丙胺為首的合成毒品濫用趨勢日益嚴重。藥物成癮不僅給成癮者自身及家庭造成嚴重損害，更為社會經(jīng)濟發(fā)展和公共衛(wèi)生帶來了沉重的負擔(dān)。根據(jù)《2019 年中國禁毒報告》顯示，全國累計登記在冊的成癮人員214.8萬，其中，濫用甲基苯丙胺人員118.6 萬，占全國登記在冊毒品成癮人員總數(shù)的55.2%，比2006 年的6.7%增長了近8 倍[1]。甲基苯丙胺仍然是我國濫用人數(shù)最多的毒品。隨著甲基苯丙胺濫用增多，該類物質(zhì)對大腦神經(jīng)毒性的作用也日漸受到人們的關(guān)注，研究證實甲基苯丙胺會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝及神經(jīng)遞質(zhì)異常，腦部結(jié)構(gòu)變化，以及明顯的神經(jīng)心理障礙[2]，而相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能的適應(yīng)性變化也是導(dǎo)致戒斷后復(fù)吸的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。BDNF 是大腦中分布最為廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)素成員之一，它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能、膽堿酯能、 5-羥色胺能神經(jīng)元的可塑性密切相關(guān)，在大腦和外周神經(jīng)元的存活、保持和生長方面起至關(guān)重要的作用。近年來，BDNF 與甲基苯丙胺成癮及戒斷的關(guān)系得到了學(xué)者們的關(guān)注，現(xiàn)將該領(lǐng)域的研究作一綜述。

1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子概述

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）屬于大腦神經(jīng)營養(yǎng)素（neurotrophin）家族的成員，BDNF 是大腦中含量最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與了神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性（neuroplasticity）及認知功能等相關(guān)多種神經(jīng)活動[8-9]。主要分布在大腦皮質(zhì)、海馬、黑質(zhì)-紋狀體、下丘腦、小腦、腦干等，BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，但周圍神經(jīng)系統(tǒng)也有BDNF的合成。BDNF 參與大腦神經(jīng)元的生長和分化，并且與突觸連接、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)、神經(jīng)元的修復(fù)、神經(jīng)退行性改變有關(guān)[3]。BDNF 具有保護神經(jīng)元的作用，可以促進神經(jīng)細胞增殖或延長其存活時間[4]。

2 BDNF 與物質(zhì)成癮的關(guān)系

吸毒成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，引起一系列的心理、行為、認知功能障礙，而認知功能障礙又導(dǎo)致高復(fù)吸率[4]。近年來，研究者逐漸開始關(guān)注一些與機制及個體的潛在易感性。研究表明，BDNF 能夠誘導(dǎo)長時程增強（LTP），而LTP 被認為是學(xué)習(xí)和記憶的一個神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，BDNF 在成癮過程中起著重要的作用，對神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)和損傷后修復(fù)具有重要影響，被認為是與成癮行為相關(guān)的生物標(biāo)志物[8-9，18]。

有假設(shè)提出長期使用精神活性物質(zhì)會導(dǎo)致大腦神經(jīng)適應(yīng)性功能和結(jié)構(gòu)的變化[5]，臨床前和臨床研究表明BDNF 水平在物質(zhì)使用的不同階段（急性使用、長期使用、康復(fù)期）會呈現(xiàn)出不同的變化，可能與累積性神經(jīng)受損有關(guān)[6]。動物實驗研究表明，BDNF 基礎(chǔ)水平的改變，可降低甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，BDNF 能防止多種神經(jīng)細胞的死亡，有效阻止甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[7]。

動物實驗提示，BDNF 可能是藥物渴求、戒斷癥狀嚴重程度和復(fù)吸的生物學(xué)標(biāo)志。在可卡因依賴動物模型中，向大鼠腹側(cè)被蓋核注射BDNF，可卡因渴求增高，動物覓藥行為增多，藥物敏感性也更高，反復(fù)在大鼠杏仁核區(qū)、梨狀皮質(zhì)區(qū)和下丘腦注射安非他命，也會導(dǎo)致BDNF 表達增加[10]。在大鼠復(fù)吸模型中，大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)BDNF mRNA 顯著增高，提示興奮劑相關(guān)的成癮行為與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的BDNF 表達有關(guān)[11]。成癮性物質(zhì)還會改變BDNF 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，例如促進BDNF 外顯子Ⅳ的表達增加[12]。在物質(zhì)使用障礙中，長期使用精神活性物質(zhì)可導(dǎo)致多巴胺能通路的過度激活，進而使大腦獎賞系統(tǒng)和BDNF 調(diào)節(jié)神經(jīng)適應(yīng)機制失調(diào)[13]。甲基苯丙胺通過作用于Ⅱ型單胺囊泡轉(zhuǎn)運體、N-甲基-D-天冬氨酸受體等，影響多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元的功能，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定模塊，導(dǎo)致持續(xù)的認知功能受損[24]。藥物誘導(dǎo)的BDNF 水平變化有助于重建大腦神經(jīng)可塑性，并增強治療效果，如長時間的住院戒斷治療、特定藥物治療、認知康復(fù)和社區(qū)治療[14]。

3 戒斷期甲基苯丙胺成癮者的BDNF 變化研究 現(xiàn)狀

一項針對179 例甲基苯丙胺成癮者戒斷期所做的調(diào)查研究顯示，在戒斷初期，甲基苯丙胺成癮者血清中的BDNF 水平明顯高于正常對照組，并且隨著時間的延長而逐漸降低。這些發(fā)現(xiàn)或提示血清BDNF 水平的增加與甲基苯丙胺成癮和戒斷的病理生理學(xué)因素相關(guān)，BDNF參與了甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性保護性反應(yīng)[16]。Ren Wenwei 等人對131 例甲基苯丙胺成癮者進行了為期2 周的追蹤研究，研究表明，其中64 人（48.9%）在兩周的時間節(jié)點時仍然具有抑郁癥狀，而有抑郁癥狀的這些人血漿中的BDNF 水平明顯低于沒有抑郁癥狀的那些人。在戒斷期間血漿中的BDNF 水平≤1 251.0 pg/ml 的甲基苯丙胺成癮者具有更高的抑郁風(fēng)險[15]。而戒斷早期的抑郁則會增加復(fù)吸概率[17]。有意思的是，一項針對20～65 歲的可卡因濫用者和甲基苯丙胺濫用者以及酗酒者的橫斷面調(diào)查研究證明，血清BDNF 水平與戒斷天數(shù)有關(guān)，而與渴求感和物質(zhì)濫用史無關(guān)[18]。陶靜琰等對戒斷一個月內(nèi)的179 例甲基苯丙胺成癮者進行血清BDNF 檢測，發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺成癮者急性戒斷期（10 天內(nèi)） 血清BDNF（1 460.28±490.69）pg/ml，亞急性戒斷期（10～30 天）血清BDNF（1 363.70±580.59）pg/ml，均顯著高于正常對照組（1 225.49±361.42）pg/ml，但亞急性戒斷期血清BDNF 濃度顯著低于急性戒斷期，說明甲基苯丙胺成癮者血清BDNF 在戒斷的第1 個月內(nèi)明顯增高，并隨著戒斷時間的延長呈下降趨勢[19]。Catherine McGregor 等人對戒斷三周內(nèi)的甲基苯丙胺成癮者做過研究，同樣認為甲基苯丙胺成癮者的急性戒斷癥狀在一天內(nèi)達到峰值，持續(xù)7～10 天，在亞急性戒斷期呈線性遞減模式逐漸恢復(fù)[20]。Su Hang 等人的研究與之前的幾項研究結(jié)果一致，甲基苯丙胺成癮者在急性戒斷期的BDNF 水平先是升高，隨后逐漸降低，并發(fā)現(xiàn)血清BDNF 水平與延遲記憶相關(guān)，升高的血清BDNF是甲基苯丙胺成癮所致延遲記憶受損的保護性因子；除注意力指數(shù)和總分外，甲基苯丙胺依賴者在認知任務(wù)的某些方面表現(xiàn)較對照組差，但在視覺空間任務(wù)上表現(xiàn)較對照組好[21]。

而另一項來自臺灣的研究顯示，甲基苯丙胺濫用者急性戒斷期血清BDNF 顯著低于正常對照組。值得注意的是，這項調(diào)查研究選擇的調(diào)查對象是至少戒斷21天的甲基苯丙胺濫用者[22]。

這些研究結(jié)果的不一致，可能是由于研究的方式、方法不同；BDNF 檢測時間點差異；正常對照值不同；也可能與物質(zhì)成癮的其他因素有關(guān)。

在物質(zhì)使用障礙中，BDNF 參與了神經(jīng)可塑性機制并有穩(wěn)定中腦多巴胺能、膽堿能神經(jīng)元的功能。因此，血清BDNF 的升高提示了機體對甲基苯丙胺依賴所致神經(jīng)毒性而產(chǎn)生的神經(jīng)適應(yīng)性反應(yīng)，這種神經(jīng)適應(yīng)性反應(yīng)在戒斷的第一個月內(nèi)持續(xù)存在，并隨著戒斷時間的延長而逐漸減弱。戒斷本身是一種在一定程度上可以緩解神經(jīng)損傷的措施，隨著戒斷時間的延續(xù)，神經(jīng)損傷得以恢復(fù)，如采取干預(yù)措施促進戒斷康復(fù)，有可能會使BDNF 水平下降趨勢更快，進而可反映戒毒干預(yù)措施的有效性[23]。

4 結(jié)語

深入研究甲基苯丙胺成癮及戒斷復(fù)吸的神經(jīng)生物學(xué)機制，對于建立甲基苯丙胺成癮的針對性干預(yù)措施以及促進康復(fù)、預(yù)防復(fù)吸具有重要意義。BDNF 作為一種大腦中含量最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其在學(xué)習(xí)與記憶過程中的作用，在參與大腦神經(jīng)可塑性方面的作用已經(jīng)被越來越多的實驗所證實。然而甲基苯丙胺濫用導(dǎo)致的BDNF 水平的變化機制尚不明確，BDNF 的變化受到多種因素的影響。雖然現(xiàn)有研究通過對甲基苯丙胺濫用者戒斷一個月內(nèi)血清BDNF 水平的測定和比較，探討了甲基苯丙胺使用者戒斷期間血清BDNF 的變化，分析了甲基苯丙胺使用者血清BDNF 水平與認知功能損害的相關(guān)性，但由于追蹤隨訪的時間以及樣本量的局限性，對于戒斷后期的情況并不了解，而且由于研究結(jié)果的不一致，無法清楚掌握甲基苯丙胺使用者在戒斷后期及康復(fù)期的BDNF 水平變化和認知損害的相關(guān)情況。今后，我們可以進一步探索BDNF 在甲基苯丙胺成癮者戒斷后期及康復(fù)期的變化規(guī)律，全面了解其在甲基苯丙胺成癮及濫用中的作用和可能的治療潛力。