柴胡疏肝湯治療癲癇的研究現(xiàn)狀

盧 玲，刁麗梅，李 歡，廖現(xiàn)秋

癲癇是由大腦神經(jīng)元高度同步化的異常放電引起的短暫性大腦功能障礙，該病的臨床特征為陣發(fā)性、短暫性、刻板性和重復(fù)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。治療周期長，西藥僅對60%的病人有效，且常伴有多種不良反應(yīng)[1]。癲癇即中醫(yī)所說的“癇病”，其病因有遺傳因素、勞作過度、起居失調(diào)、情志內(nèi)傷、腦部疾患等[2]。癇病病位與肝最為密切，涉及脾、腎、心、腦[3]。肝失疏泄，肝氣郁滯，上乘脾胃，脾失健運，痰濕內(nèi)生，氣機逆亂，肝風(fēng)內(nèi)動，風(fēng)痰上蒙腦竅，則發(fā)為本病，“肝郁”為癇病主要發(fā)病病機，“痰”為主要病理結(jié)果，因此本病辨治可從“肝”著手。近年來“從肝論治”治療癲癇的理論體系也正在逐步完善，臨床上也常使用歸屬肝經(jīng)藥物治療癲癇。柴胡疏肝湯具有疏肝解郁、豁痰開竅的功效，臨床上治療癲癇療效明顯。其聯(lián)合西藥治療癲癇時，能減少西藥的不良反應(yīng)，減輕癲癇病人長期用藥的痛苦，提高病人依從性。

1 柴胡疏肝湯抗癲癇現(xiàn)代藥理學(xué)研究

1.1 柴胡疏肝湯方解及辨治 柴胡疏肝湯原方的藥物組成包括柴胡、陳皮、甘草、香附、芍藥、枳實、川芎。方中柴胡升散疏達、調(diào)肝解郁，芍藥養(yǎng)肝斂陰、和胃止痛，共為君藥；香附疏肝行氣止痛，川芎行氣解郁、活血止痛，與香附相配伍，共為臣藥，可助柴胡解肝經(jīng)之郁滯，并增強行氣活血止痛之效；枳實可調(diào)中焦之運動，以瀉脾氣之壅滯，與柴胡共用一升一降，加強疏肝理氣之功，以祛郁邪；陳皮理氣、和胃、止痛；甘草和芍藥配伍可柔肝緩急止痛，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥配伍，共奏疏肝行氣、活血止痛之功。中醫(yī)治療疾病講究總體觀念和辨證論治，故而有同病異治、異病同治。凡是“肝郁”所生的本證及變證均可應(yīng)用柴胡疏肝湯辨證加減治療[4]。

1.2 癲癇的中醫(yī)認識 癲癇即中醫(yī)所言“癇病”，《備急千金要方》言：“少小所以有癇病及痙病者，皆有臟氣不平故也”；《三因極一病證方論》曰：“夫癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平”，均表明癇病的發(fā)病與肝氣疏泄失常密切相關(guān)，其基本病機為氣機逆亂，元神失控，而肝氣疏泄調(diào)暢是臟腑氣機功能正常的前提[5-6]。因此，“從肝論治”是癇病治療的關(guān)鍵所在。近年來，諸味歸肝經(jīng)中藥的潛在抗癲癇藥理機制也在逐漸被挖掘，進一步證實了“從肝論治”抗癲癇的療效性[7]。柴胡疏肝湯為疏肝論治的代表方之一，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于癇病的臨床治療，并取得滿意療效[8]。

1.3 現(xiàn)代藥理學(xué)研究 癲癇的發(fā)生發(fā)展包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、軸突和樹突可塑性變化、神經(jīng)變性、受體的功能變化、與興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞有關(guān)的離子通道活性變化等在內(nèi)的多種生物學(xué)變化[9]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實，柴胡疏肝湯及其組成藥物能夠影響癲癇相關(guān)的生物學(xué)變化。柴胡疏肝湯中的主要有效成分黃酮類、皂苷類、萜類及酚酸類化合物，具有抗氧化活性，且其水提物相比于醇提物，抗氧化效果更弱[10]。君藥柴胡的有效成分柴胡總皂苷能夠減輕氧自由基的損傷程度，改善腦組織三磷酸腺苷(ATP)酶的活性，降低海馬腦區(qū)興奮性氨基酸谷氨酸水平，減緩病變神經(jīng)元興奮性，具有保護神經(jīng)元、抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用[11-12]。臣藥川芎的有效成分川芎嗪可以增加癲癇大鼠腦內(nèi)苯妥英鈉的濃度，增強苯妥英鈉對癲癇的療效[13]。香附的主要成分異莪術(shù)醇是苯二氮卓類受體激動劑，通過增強與內(nèi)源性受體配基結(jié)合，能夠變構(gòu)地調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)傳遞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜作用[14]。佐藥陳皮中的黃酮類、檸檬苦素類化合物亦是通過抗氧化、清除自由基和羥氧化基，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠?qū)Πd癇起到預(yù)防作用[15]。白芍中的芍藥苷具有抗驚厥、改善微循環(huán)、抗氧化、抑制細胞凋亡、改善膽堿神經(jīng)功能、平衡離子通道等生物學(xué)效應(yīng)[16]。枳實的提取物具有明顯鎮(zhèn)靜作用，能夠協(xié)同戊巴比妥催眠[17]。使藥甘草中甘草甜素在抑制炎癥中具有一定的作用，同樣具有抗癲癇和神經(jīng)保護作用[18-19]。近年來的研究表明，中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點、多途徑共同作用的特點[20]。因此，柴胡疏肝湯的多種有效成分及其作用途徑有待進一步的研究和報道。

2 柴胡疏肝湯辨證加減治療各類癲癇

2.1 癲癇的治療 癲癇是中醫(yī)“癇病”范疇，《丹溪心法》有云：“癇證有五，無非痰涎壅塞”且“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，表明癇病病機與“肝”密切相關(guān)[21]。耿玉娜[22]以柴胡疏肝湯為基礎(chǔ)方，去川芎、枳實、陳皮、香附，加生龍骨、半夏、當歸、生牡蠣、黃芩、生地，用于治療癲癇，結(jié)果柴胡疏肝湯可以明顯降低病人并發(fā)癥的發(fā)生率，提高病人生活質(zhì)量。

2.2 癲癇伴發(fā)抑郁的治療 癲癇病人常因長期使用抗癲癇藥物、癲癇控制不理想而伴發(fā)焦慮、抑郁等精神癥狀，且抑郁又會加重癲癇發(fā)作[23]。癲癇伴發(fā)抑郁的病理機制主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能異常、5-羥色胺能失調(diào)、谷氨酸能失調(diào)、炎癥反應(yīng)、生物標志物異常、藥物因素等[24]。中醫(yī)則認為“百病皆生于郁”，肝失疏泄，積久易化熱生風(fēng)，痰熱郁結(jié)傷陰則致精神失常，重則發(fā)為癲狂，輕則為癇厥[25]。因此，“從肝論治”亦是癲癇伴發(fā)抑郁的治療關(guān)鍵。張曉敏等[26]以柴胡疏肝湯加用生牡蠣20 g、黃芩10 g、生龍骨20 g、大棗12 g、桂枝12 g、鉤藤20 g、生姜6 g、生地10 g、半夏12 g，去陳皮、枳實和香附治療癲癇伴發(fā)抑郁，發(fā)現(xiàn)其控制癲癇伴發(fā)抑郁的效果更佳。韋理萍等[27]使用柴胡疏肝湯加減治療癲癇相關(guān)性抑郁，結(jié)果證實柴胡疏肝湯加減能夠調(diào)節(jié)HPA軸功能、改善癲癇相關(guān)性抑郁癥狀。

2.3 顳葉癲癇的治療 顳葉癲癇是局灶性癲癇的一種常見類型，藥物治療效果差，極易發(fā)展成藥物難治性癲癇[28]。顳葉癲癇也屬于中醫(yī)“癇病”范疇，《內(nèi)經(jīng)》有云：“諸風(fēng)掉眩皆屬于肝，熱盛動風(fēng)，風(fēng)勝則動”，《醫(yī)方考》言：“癲疾者，風(fēng)痰之故也……風(fēng)熱盛于肝，則一身之筋牽掣，故令手足搐溺也”，為癲癇“從肝論治”提供了基礎(chǔ)[29]。禤正正等[30]研究柴胡疏肝湯對顳葉癲癇的治療作用，結(jié)果表明柴胡疏肝湯能夠減少顳葉癲癇的發(fā)作頻率。

2.4 難治性癲癇的治療 難治性癲癇是指通過藥物治療難以控制的癲癇類型[31]，其發(fā)病亦與“肝”密切相關(guān)。何乾超等[32-33]予柴胡疏肝湯加浙貝母12 g，辨證治療難治性癲癇，結(jié)果表明，柴胡疏肝湯加味可以降低癲癇的發(fā)作頻率。陳春鵬等[34]使用柴胡疏肝湯聯(lián)合歸脾湯，去酸棗仁，加浙貝母、半夏治療難治性癲癇肝郁脾虛證，發(fā)現(xiàn)可以減少癲癇的發(fā)作頻率、縮短癲癇發(fā)作的持續(xù)時間、改善癇樣放電表現(xiàn)，能夠有效提高病人生活質(zhì)量。

柴胡疏肝湯在治療不同類型的癲癇方面均表現(xiàn)出了明顯的療效。因此，可將柴胡疏肝湯加減的辨證論治總結(jié)為以下幾點：①癲癇的病機與五臟中肝的功能密切相關(guān)，肝氣失于疏泄、條達均可引起“痰”“風(fēng)”“郁”“火”的病理變化，癲癇的治療需“從肝論治”方能治其本。柴胡疏肝湯類方劑符合“從肝論治”理論，不僅可以減少病人癇性發(fā)作的次數(shù)，還可以明顯改善癲癇病人的情緒抑郁狀態(tài)。②肝失疏泄可使肝氣郁結(jié)，肝郁化火。癲癇的治療，除需重視祛除“風(fēng)”與“痰”外，更需重視“清火”“解郁”，柴胡即為疏肝解郁的常用藥，且往往配伍黃芩等清熱藥以清火。③辨證論治，對于癲癇合并抑郁癥病人，需注重“疏肝解郁”；對于肝郁脾虛證病人，應(yīng)把握“肝脾同調(diào)”。

3 柴胡疏肝湯抗癲癇試驗研究

有相關(guān)的試驗基礎(chǔ)研究表明，柴胡疏肝湯在不同類型的抗癲癇治療中有明顯的療效。史國軍[35]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝湯能夠減輕癲癇大鼠腦內(nèi)海馬CA1區(qū)、齒狀回、顳葉神經(jīng)元的損傷和尼氏小體的損失。蔡倫等[36]探討柴胡疏肝湯對外周血中促炎細胞因子誘導(dǎo)的色氨酸(TRY)代謝通路的影響，證實柴胡疏肝湯可以通過正?；庵苌彼岽x產(chǎn)物改善顳葉癲癇相關(guān)性的抑郁樣行為。禤正正等[30]證實，在中、高劑量的柴胡疏肝湯干預(yù)治療下，大鼠癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，其可能機制是上調(diào)Kv4.2通道蛋白和KCh IP1蛋白表達。任志軍等[37]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝湯能夠通過抑制海馬IDO1的激活，從而阻止慢性顳葉癲癇相關(guān)性抑郁樣行為，減少癲癇發(fā)作次數(shù)。吳靜等[38]的研究進一步說明，在治療癲癇時，柴胡疏肝湯中黃芪和柴胡以2∶5的比例配伍，其抗驚厥、抗癲癇療效最佳。

4 小結(jié)與展望

柴胡疏肝湯治療癲癇的臨床觀察研究充分，在動物試驗方面也有較多的探索?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究及動物相關(guān)試驗研究表明，柴胡疏肝湯可能通過多靶點、多途徑實現(xiàn)抗癲癇作用，且具有療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢。大量的試驗及臨床研究也表明柴胡疏肝湯加減聯(lián)合西藥治療癲癇效果明顯優(yōu)于單用西藥或單獨運用中藥。

雖然目前關(guān)于柴胡疏肝湯加減治療癲癇的研究日漸豐富，但仍然存在一些不足：①中藥復(fù)方具有多成分、多靶點、多途徑共同作用的特點，但是柴胡疏肝湯中的有效成分尚未有全面的研究和報道，其發(fā)揮抗癲癇作用的成分及機制有待進一步研究；②柴胡疏肝湯加減在聯(lián)合西藥治療癲癇方面表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，但其如何作用于西藥的機制不明，抗癲癇藥對于柴胡疏肝湯是否有協(xié)同作用亦缺乏相關(guān)實驗論證；③柴胡疏肝湯治療癲癇的基礎(chǔ)研究和其在疾病中的具體藥理作用機制研究還在初步階段，動物試驗相對較少，相關(guān)試驗研究較為單一；柴胡疏肝湯治療癲癇合并抑郁癥臨床報道具有一定療效，但相關(guān)作用機制及基礎(chǔ)研究試驗結(jié)果仍然較少，有待進一步的研究以闡明相關(guān)機制；④柴胡疏肝湯加減治療癲癇的療效評價缺乏客觀量化的依據(jù)，缺少規(guī)范化的實驗分析和輔助檢查，例如腦電圖、血清學(xué)指標等。