血壓晝夜節(jié)律與靶器官損害的關(guān)系研究

李 哲，范春雨，唐殿龍

因外界環(huán)境和內(nèi)部因素的影響，人體血壓在24 h內(nèi)呈現(xiàn)出“長柄勺形”曲線的波動節(jié)律，但在部分原發(fā)性高血壓病人中，血壓晝夜節(jié)律出現(xiàn)異常。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)表明，血壓節(jié)律失調(diào)者比血壓節(jié)律正常者更易患心腦血管疾病，且死亡率更高。目前，血壓節(jié)律與靶器官損傷的報(bào)道并不多見，其影響及具體機(jī)制尚未明確，本研究就人體血壓晝夜節(jié)律與靶器官損害的關(guān)系做一綜述。

1 高血壓概述

高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征，可累及心、腦、腎及血管等重要器官使其功能衰竭的心血管綜合征，是臨床上患病率很高的一種慢性疾病[1]。在《2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》的系統(tǒng)分析中，通過量化不同風(fēng)險(xiǎn)因素引起的疾病得出，在非傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)中，高血壓是全球領(lǐng)先的單一風(fēng)險(xiǎn)因素，是世界范圍內(nèi)最重要的危險(xiǎn)因素之一[2]。將血壓控制在良好水平，可使高血壓病人患冠心病、心力衰竭、心律失常、腦卒中、腎臟損害等疾病風(fēng)險(xiǎn)降低。

2 血壓節(jié)律

2.1 血壓節(jié)律的影響因素 可變性是血壓的基本特性之一，是人體適應(yīng)所處環(huán)境變化的必要條件[3]。基于血壓的這一特性，診室偶測血壓已不足以反映血壓的真實(shí)情況，此時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)應(yīng)運(yùn)而生。ABPM可以監(jiān)測人體血壓24 h的變化情況，能夠避免“白大褂高血壓”“隱匿性高血壓”及觀察誤差的局限性，更準(zhǔn)確地了解血壓的變異性和節(jié)律變化，是診斷高血壓和評價(jià)療效及預(yù)后的重要工具。

2.2 血壓節(jié)律的機(jī)制 血壓呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的機(jī)制目前尚未明確，已有研究表明，人體24 h血壓的波動受環(huán)境和生物學(xué)變化的共同影響，尤其受內(nèi)源性節(jié)律的影響更加明顯[4]?？赡艿臋C(jī)制如下：①正常人體交感神經(jīng)系統(tǒng)白天興奮、夜間降低，副交感神經(jīng)系統(tǒng)夜間活性增加，這種平衡調(diào)節(jié)機(jī)制使白天血壓較高，夜間血壓適當(dāng)降低，以保護(hù)心血管系統(tǒng)，故血壓晝夜節(jié)律的紊亂與自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失常有關(guān)[5]；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)存在明顯的晝夜節(jié)律變化。Cho等[6]在試驗(yàn)中觀測到血漿醛固酮濃度、血漿腎素活性與晨峰血壓呈負(fù)相關(guān)；③生理狀態(tài)下，兒茶酚胺以及很多血管活性物質(zhì)(如精氨酸加壓素、褪黑素、促腎上腺皮質(zhì)激素等)的釋放也參與血壓節(jié)律的調(diào)節(jié)；④Ayala等[7]通過對糖尿病病人和非糖尿病病人血壓節(jié)律的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人夜間睡眠時(shí)和清晨醒來后最初幾個(gè)小時(shí)的收縮壓明顯升高，得出胰島素抵抗與血壓晝夜節(jié)律變化有關(guān)的結(jié)論；⑤有研究發(fā)現(xiàn)血壓變化指標(biāo)與血管舒張功能也密切相關(guān)，血壓下降與平滑肌細(xì)胞功能的受損獨(dú)立相關(guān)，另外，年齡、煙酒史、身體的活動狀態(tài)、降壓藥服用史等多重因素也參與血壓節(jié)律的調(diào)節(jié)[8-9]。

2.3 血壓節(jié)律的類型 正常血壓24 h的波動曲線類似“勺形”，呈現(xiàn)“雙峰一谷”的特點(diǎn)： 02：00～03：00時(shí)血壓水平最低，晨起活動后逐漸上升，06：00～09：00時(shí)達(dá)一高峰，此后逐漸下降，17：00～20：00時(shí)再次達(dá)到一個(gè)小高峰，然后血壓水平再次逐漸下降，夜間血壓往往比白天低10%～20%[10]。根據(jù)夜間血壓下降水平，血壓的節(jié)律類型可分為：杓型(夜間血壓下降率為10%～20%)、非杓型(夜間血壓下降率為0～10%)、超杓型(夜間血壓下降率>20%)、反杓型(夜間血壓升高)[11]。Salwa等[12]研究發(fā)現(xiàn)50%以上的高血壓病人存在血壓晝夜節(jié)律的異常，且夜間血壓下降情況與年齡呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)研究已將24 h血壓模式的特異性評估為高血壓病人靶組織損傷的潛在來源和心腦血管事件的觸發(fā)因素。研究證明，各種急性心血管事件的發(fā)生在24 h內(nèi)的明顯變化與血壓的晝夜節(jié)律密切相關(guān)[13]。

2.4 血壓節(jié)律的意義 隨著年齡的增長，人體血壓調(diào)節(jié)能力逐漸減退，在血壓有明顯波動時(shí)不能及時(shí)啟動血壓代償機(jī)制，呈現(xiàn)出明顯不同于正常血壓的特點(diǎn)。動脈血壓波動明顯、血壓節(jié)律的紊亂、收縮期血壓明顯升高、脈壓增大、血壓變異性增高等和心、腦、腎等靶器官損害密切相關(guān)，是影響病人預(yù)后的重要因素[14]。所以，如何恢復(fù)高血壓病人正常的血壓節(jié)律應(yīng)該成為降壓治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

3 血壓節(jié)律與靶器官損害

3.1 血壓節(jié)律與心血管疾病

3.1.1 冠心病 冠心病是最常見的心血管疾病類型，而高血壓是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，相關(guān)研究表明，高血壓可使冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加近20%[15]。目前研究認(rèn)為，高血壓易引起動脈粥樣硬化的機(jī)制如下：隨首年齡的增長，血管彈性減弱，高血壓病人夜間血壓長期處于較高水平，血管負(fù)荷加重，造成血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)血管炎癥反應(yīng)；高血壓病人多數(shù)合并脂質(zhì)代謝紊亂、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)、RAAS系統(tǒng)過度激活等生理變化，進(jìn)一步促進(jìn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展；心臟的高負(fù)荷加速了心肌重構(gòu)和纖維化進(jìn)程，易引起左室肥厚，使冠狀動脈血流儲備減少，進(jìn)一步加重了心肌缺血[16-17]。流行病學(xué)研究已明確，高血壓是臨床上可干預(yù)的心血管危險(xiǎn)因素。因此，預(yù)防冠心病的首要任務(wù)是對高血壓的干預(yù)[18]。

Hermida等[13]研究表明，夜間血壓水平是心血管風(fēng)險(xiǎn)的最佳預(yù)測因子，是藥物治療控制的重要目標(biāo)。有研究顯示，夜間和日間收縮壓升高相同程度時(shí)，心血管死亡率分別增加21%和12%，提示夜間血壓沒有下降或不降反升的病人心血管風(fēng)險(xiǎn)增加更加明顯[19]。張威等[20]研究發(fā)現(xiàn)，52.7%的不穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓病人存在夜間血壓升高的現(xiàn)象，反杓型血壓使病人患不穩(wěn)定型心絞痛風(fēng)險(xiǎn)增加1.53倍，而夜間血壓如果下降5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則可使高血壓病人患心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低17%。范曉涌等[21]通過監(jiān)測血壓節(jié)律及冠狀動脈造影Gensini積分的研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓人群中，Gensini積分超杓型和反杓型>非杓型>杓型，且多支病變者大多為超杓型和反杓型，進(jìn)一步提示高血壓病人血壓節(jié)律的異常與冠狀動脈狹窄程度密切相關(guān)。Yan等[22]對于血壓節(jié)律的研究結(jié)果顯示，高血壓合并冠心病發(fā)生率在杓型、非杓型、反杓型組分別為26.6%、34.9%、47.4%，提示反杓型血壓病人心血管事件發(fā)生率最高，反杓型血壓可能是預(yù)測冠心病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)外多數(shù)研究顯示，對于已經(jīng)確診的冠心病病人，降壓本身的效果比特定的冠心病藥物更為有效[23]。

3.1.2 心律失常 器質(zhì)性心臟病變?nèi)菀渍T發(fā)異常的心電活動，進(jìn)而發(fā)生心律失常。湯春光等[24]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心律失常檢出率超杓型組和反杓型組>非杓型組>杓型組，但超杓型組和反杓型組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血壓節(jié)律的失調(diào)會加重心肌缺血，進(jìn)而增加心律失常的發(fā)生率。

3.2 血壓節(jié)律與腦損害

3.2.1 腦卒中 高血壓是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，正常人的血壓節(jié)律變化是一種生理性的自我保護(hù)機(jī)制，晝夜節(jié)律消失的病人夜間血壓不能正常下降，長期高負(fù)荷使腦血管意外發(fā)生率明顯增加[25]。李超英等[26]的對照研究顯示腦梗死進(jìn)展組的血壓節(jié)律異常率較高，經(jīng)Logistic多因素分析得出，晨峰血壓升高和血壓節(jié)律紊亂是進(jìn)展性腦梗死的危險(xiǎn)因素。徐燕等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化血栓形成組和小動脈病變組節(jié)律消失者比例均高于節(jié)律正常組，推斷血壓節(jié)律改變加速動脈粥樣硬化形成，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生。所以，有效控制血壓特別是改善血壓節(jié)律，對腦卒中的預(yù)防有重要意義。

3.2.2 腦白質(zhì)損傷及認(rèn)知障礙 小血管疾病是高血壓的主要危害之一，容易導(dǎo)致腦白質(zhì)的改變，而腦白質(zhì)損傷又是認(rèn)知功能減退、癡呆的危險(xiǎn)因素。Paglieri等[28]對高血壓病人及血壓正常者的對照研究結(jié)果顯示，高血壓病人腦白質(zhì)損傷程度更為嚴(yán)重，注意力和記憶功能下降更為明顯。Yamamoto等[29]研究發(fā)現(xiàn)，非杓型及反杓型血壓與認(rèn)知障礙及癡呆獨(dú)立相關(guān)，24 h血壓升高，尤其是夜間血壓升高與腦室旁白質(zhì)損傷密切相關(guān)。邰勝等[30]研究顯示，高血壓組簡易智能狀態(tài)檢查量表總得分及各項(xiàng)得分均低于對照組，其中，非杓型組、反杓型組及超杓型亞組得分比杓型亞組低，非杓型組更為明顯，提示血壓節(jié)律類型與認(rèn)知功能有關(guān)。張秋實(shí)等[31]研究表明老年性癡呆病人中非杓型血壓占比幾乎是杓型的3倍，老年性癡呆病人睡眠-覺醒周期紊亂，夜間血壓下降減少，而長期夜間血壓水平升高又會導(dǎo)致腦小血管病變、腦白質(zhì)受損，加重認(rèn)知功能障礙。

3.3 血壓節(jié)律與腎臟損害 高血壓是慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的重要危險(xiǎn)因素。嚴(yán)瑞等[32]在探討B(tài)型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)與CKD病人腎功能及血壓節(jié)律關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，CKD組非杓型血壓占比73.1%，經(jīng)多元回歸分析后顯示血壓節(jié)律消失是BNP升高的危險(xiǎn)因素，同時(shí)，CKD病人隨著腎臟衰竭程度的加重，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rates，GFR)下降、BNP升高，說明BNP與腎功能密切相關(guān)，從側(cè)面證實(shí)血壓節(jié)律與腎臟損害有相關(guān)性。姜貴賢等[33]發(fā)現(xiàn)非杓型病人微量白蛋白較高、GFR較低，得出非杓型病人由于夜間血壓水平持續(xù)偏高，腎臟長期處于高壓力狀態(tài)，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，腎功能損害進(jìn)一步加重的結(jié)論。

3.4 血壓節(jié)律與頸動脈硬化 章陳露等[34]研究顯示，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness，CIMT)及頸動脈硬化檢出率反杓型>非杓型>杓型，表明血壓節(jié)律的紊亂會加重頸動脈硬化。Vasunta等[35]研究發(fā)現(xiàn)，不論常規(guī)心血管疾病危險(xiǎn)因素如何，CIMT升高均與非杓型模式相關(guān)，提示夜間血壓水平與CIMT獨(dú)立相關(guān)。

4 小 結(jié)

高血壓病人血壓晝夜節(jié)律是影響降壓療效及靶器官預(yù)后的一個(gè)不可忽視因素，同時(shí)也提示，控制24 h血壓可能是從降壓治療中獲得更多益處的必要手段[36]。早在2011年，英國高血壓協(xié)會就建議，將ABPM作為高血壓的最佳診斷方式寫入指南，除3級高血壓，其他病人應(yīng)等待ABPM結(jié)果之后再開始藥物治療[37]。所以，除了平時(shí)的改善生活習(xí)慣、聯(lián)合用藥、及時(shí)處理相關(guān)危險(xiǎn)因素等治療方案外，還可以從調(diào)節(jié)高血壓病人24 h血壓晝夜節(jié)律方面入手，優(yōu)化降壓治療的效果，可通過優(yōu)先使用長效降壓藥物、調(diào)整服藥時(shí)間、根據(jù)各藥物降壓特點(diǎn)個(gè)體化控制夜間及晨峰血壓、控制病人24 h血壓水平以達(dá)到平穩(wěn)降壓的目的，恢復(fù)正常的血壓晝夜節(jié)律，更好地預(yù)防和控制心血管事件的發(fā)生，最大限度降低靶器官的損害程度，改善已有并發(fā)癥結(jié)局。