心肌梗死冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙機(jī)制及治療策略

劉甜甜，姚魁武

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可以提高急性心肌梗死病人的生存率，但仍有30%以上的病人會(huì)出現(xiàn)微血管功能障礙和心力衰竭[1]。冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是缺血性心臟病的病因，常用冠狀動(dòng)脈血流儲備評價(jià)，冠狀動(dòng)脈血流儲備降低與心肌梗死面積增大、左室射血分?jǐn)?shù)降低、左室重構(gòu)不良和長期生存率降低相關(guān)[2-4]。已有微血管功能障礙的病人，通過PCI治療效果亦不佳。因此，急性心肌梗死前后維持正常的微血管功能已成為PCI治療的關(guān)鍵。本研究就心肌梗死冠狀動(dòng)脈微血管功能的病理機(jī)制及治療方法進(jìn)行探討。

1 心肌梗死冠狀動(dòng)脈微循環(huán)病變機(jī)制

1.1 冠狀動(dòng)脈微栓塞 PCI引起的創(chuàng)傷或醫(yī)源性損傷會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂或自發(fā)性破裂。動(dòng)脈粥樣硬化碎片與血栓性物質(zhì)疊加、脫落并栓塞到冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中，引起斑片狀的微梗死，并伴發(fā)炎性反應(yīng)。這種微梗死會(huì)增加持續(xù)性冠狀動(dòng)脈閉塞再灌注引起的梗死范圍，同時(shí)損傷冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張器儲備。冠狀動(dòng)脈微栓塞在大隱靜脈旁路移植術(shù)病人中尤為常見，保護(hù)裝置可以防止動(dòng)脈粥樣硬化血栓碎片栓塞到微循環(huán)[2，5]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮完整對維持血管功能至關(guān)重要，缺血再灌注損傷伴隨內(nèi)皮功能障礙。研究表明，梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈的持續(xù)內(nèi)皮功能障礙與ST段抬高型心肌梗死病人左室重構(gòu)不良密切相關(guān)[6]。由于內(nèi)皮源性血管舒張劑一氧化氮(NO)降低、內(nèi)皮素和氧自由基等強(qiáng)效血管收縮劑產(chǎn)生過量，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和微血管血流減少[7]。精氨酸酶活性上調(diào)是NO生物利用度減少的機(jī)制之一。缺血再灌注早期，精氨酸酶活性可持續(xù)增加，而抑制精氨酸酶活性可以增加冠狀動(dòng)脈血流速度，改善缺血再灌注冠狀動(dòng)脈微血管功能和降低梗死范圍[8]。

1.3 血管外壓迫 血管外壓迫可能導(dǎo)致心肌灌注障礙，原發(fā)性和繼發(fā)性左心室肥厚在收縮期和舒張末期出現(xiàn)較高的心肌和心室壓力，可限制血管外壓力引起的微循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。在急性心肌梗死情況下，心肌出血和水腫引起的血管外壓迫導(dǎo)致急性期心肌灌注不足，影響心室功能恢復(fù)和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。此外，微血管損傷引起的心肌出血可能與無再流現(xiàn)象有關(guān)，而無再流現(xiàn)象又與預(yù)后不良有關(guān)。在這一條件下，由于水腫和心肌出血，缺血再灌注損傷加劇冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙[2，9]。

1.4 微血管重塑 冠狀動(dòng)脈發(fā)生內(nèi)側(cè)動(dòng)脈增生和內(nèi)膜增厚，這些血管內(nèi)徑和血管壁質(zhì)量的異常改變，導(dǎo)致傳導(dǎo)和血管舒張功能紊亂。內(nèi)膜增厚也會(huì)減弱擴(kuò)張和調(diào)節(jié)能力，增加微血管阻力和血管運(yùn)動(dòng)張力。小動(dòng)脈重塑可發(fā)生在動(dòng)脈高壓、左心室肥厚、心肌病和心臟移植的情況下，也可能是上游冠狀動(dòng)脈狹窄的結(jié)果[10]。研究表明，在誘發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄的豬心外膜血管中，相應(yīng)小動(dòng)脈的擴(kuò)張性和肌源性反應(yīng)減弱，提示上游心外膜狹窄可能參與結(jié)構(gòu)重塑，干擾冠狀動(dòng)脈微血管平滑肌功能。心肌病中不良重塑和血管周圍纖維化也起決定作用，可導(dǎo)致不同程度的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。

1.5 微循環(huán)異質(zhì)性 血管直徑和長度、連接方式、血流速度、壁面切應(yīng)力和氧合在短距離內(nèi)呈寬分布，這種微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)的內(nèi)在異質(zhì)性須通過血管直徑和血管數(shù)目的適應(yīng)來平衡，血管直徑和血管數(shù)目受血流動(dòng)力學(xué)和代謝參數(shù)的調(diào)節(jié)，以維持血液的均衡分布[11]。如果這一調(diào)節(jié)受到損害，動(dòng)靜脈通路的血流阻力不均勻，功能性動(dòng)脈-靜脈分流的數(shù)量增加。或者某一通路血管直徑增大、節(jié)段長度較短而表現(xiàn)非常低的血流阻力，在特定區(qū)域內(nèi)，將造成其余微血管灌注不足，導(dǎo)致局部缺氧，相應(yīng)區(qū)域內(nèi)的整體吸氧量也減低。這種持續(xù)灌注和吸氧量低的狀態(tài)是典型的微循環(huán)失調(diào)[12]。以上致病機(jī)制已成為預(yù)防冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙、提高再灌注成功率、縮小梗死面積和提高生存率的治療靶點(diǎn)。急性心肌缺血的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)評價(jià)方法，包括無創(chuàng)技術(shù)，如心電圖檢查、超聲心動(dòng)描記術(shù)、心臟磁共振成像、放射性示蹤成像、計(jì)算機(jī)斷層成像等，一般在血管重建術(shù)后進(jìn)行。有創(chuàng)侵入性技術(shù)，如冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性測試、冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流和壓力-溫度傳感器導(dǎo)線，一般在血管重建術(shù)中進(jìn)行[13-14]。合適的診斷技術(shù)能幫助病人調(diào)整治療方案。

2 心肌梗死冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙治療策略

2.1 常規(guī)西藥 傳統(tǒng)抗心絞痛藥物也能治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。硝酸鹽、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物可以改善冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈的血管舒張反應(yīng)，對微血管痙攣病人也有效[15-16]。他汀類藥物可改善梗死區(qū)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙及抑制左心室重構(gòu)，維持急性心肌梗死后微血管完整[17-18]。磷酸二酯酶-5抑制劑，如西地那非延長NO生物利用度，增加冠狀動(dòng)脈血流儲備，用于難治性心絞痛病人。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑是維持冠狀動(dòng)脈微血管功能、靶向血小板聚集和血管凝固的治療藥物，可改善心外膜再灌注后內(nèi)皮功能，減輕微血管阻塞[19]。β受體阻滯劑降低心肌氧耗，改善冠狀動(dòng)脈灌注，減少胸痛發(fā)作次數(shù)，對冠狀動(dòng)脈微血管疾病所致的勞力性心絞痛療效顯著。鈣通道阻滯劑擴(kuò)張動(dòng)脈，降低血壓和心肌收縮力，緩解痙攣，改善微循環(huán)障礙病人冠狀動(dòng)脈血流儲備。硝酸鹽控制冠狀動(dòng)脈疾病癥狀，舒張血管平滑肌和動(dòng)靜脈，改善心肌供氧。雷諾嗪是新型抗心絞痛藥物，能明顯改善病人心絞痛癥狀而不影響心率和血壓[20]。PCI后冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾能有效降低ST段抬高心肌梗死病人的微血管阻力指數(shù)，改善冠狀動(dòng)脈血流儲備和心室功能，減輕微血管功能障礙[21-22]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑減少PCI急性心肌梗死病人無復(fù)流現(xiàn)象，改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和微血管功能障礙[23-24]。另外，補(bǔ)充雌激素可增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低冠狀動(dòng)脈阻力，改善絕經(jīng)后婦女心肌梗死微循環(huán)功能[25]。

2.2 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥在改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙方面已展現(xiàn)很好的療效，研究顯示益心通絡(luò)膠囊能降低冠心病PCI術(shù)后微循環(huán)障礙病人中醫(yī)癥狀積分，抑制炎性反應(yīng)，糾正內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善冠心病支架置入術(shù)后微循環(huán)障礙[26]。通脈養(yǎng)心丸可以有效治療冠心病合并糖尿病病人PCI術(shù)后微血管病變[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，麝香通心滴丸能使內(nèi)源性NO產(chǎn)生增加，減少白細(xì)胞黏附，改善心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙[28]。理氣化痰活血方和搜風(fēng)祛痰中藥可以改善大鼠血管內(nèi)皮功能，降低心肌缺血再灌注損傷冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙[29-30]。一些中藥有效成分也具有改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的作用，紅參提取物能改善急性心肌梗死ST段抬高病人的冠狀動(dòng)脈血流儲備，維持冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮完整[31]。聯(lián)合應(yīng)用川芎嗪和小檗堿能減輕內(nèi)皮損傷、抑制血小板活化，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙大鼠心功能[32]。說明中醫(yī)藥在改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙方面優(yōu)勢初顯且前景廣闊。

2.3 再生療法 急性心肌梗死后，新血管的形成從缺血邊緣區(qū)進(jìn)入梗死組織，恢復(fù)對梗死組織的營養(yǎng)和氧供，該過程是術(shù)后修復(fù)的關(guān)鍵。心肌梗死存在兩種新血管生成方式，即血管新生和動(dòng)脈生成[33]。血管新生由缺血引起，始于血管通透性增加，基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解，此后內(nèi)皮細(xì)胞沿細(xì)胞外基質(zhì)新區(qū)域遷移，形成新的管腔，血管被周圍細(xì)胞覆蓋并融入循環(huán)。動(dòng)脈形成過程中，平滑肌細(xì)胞增殖，分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，消化內(nèi)彈力層，促進(jìn)原有小動(dòng)脈重塑和循環(huán)細(xì)胞的增殖和侵襲。動(dòng)物模型中，血管新生可以由生長因子以及細(xì)胞治療誘導(dǎo)，促進(jìn)血管再生是克服持續(xù)微血管功能障礙的關(guān)鍵[34]。近年來通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)源心臟干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等促進(jìn)心肌再生修復(fù)缺血損傷心肌，逐漸成為心肌梗死的治療目標(biāo)[35]。由于血管新生和心肌再生相關(guān)分子機(jī)制尚不明確。因此，探索缺血心臟促血管生成的有效治療靶點(diǎn)是目前亟待解決的問題。

2.4 輔助療法 非藥物療法能改善冠狀動(dòng)脈微血管障礙病人癥狀。生活方式的改變，包括戒煙、限酒，水果、蔬菜、富含纖維食物的均衡飲食，以及適當(dāng)規(guī)律的體育活動(dòng)，可以改善內(nèi)皮功能并提高心臟舒縮能力。增強(qiáng)型體外反搏裝置(ECP)屬無創(chuàng)療法，可改善心肌缺血和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能[36]。脊髓刺激用于難治性心絞痛伴心臟異常損害的病人。多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)中，脊髓刺激可減少心絞痛持續(xù)時(shí)間和頻率，并改善ST段壓低[16]。

3 小結(jié)與展望

心肌梗死冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙治療應(yīng)以改善缺血為目標(biāo)，減少心臟不良事件和提高生活質(zhì)量，可使用改善微血管內(nèi)皮功能的藥物，如他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或小劑量阿司匹林，以及治療心絞痛和心肌缺血的藥物，如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽、雷諾嗪等；也可采用控制癥狀的ECP和脊髓刺激。血管新生和心臟再生的干細(xì)胞療法尚處于細(xì)胞和嚙齒類動(dòng)物研究階段，隨著技術(shù)不斷更新，血管和心臟再生療法將使心肌梗死病人獲益。雖然以上方法對治療心肌梗死和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙有效，但還需進(jìn)行長期隨訪研究，確定療法預(yù)后效益、優(yōu)化策略，以降低發(fā)病率和死亡率。今后還應(yīng)對冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的多種機(jī)制，開發(fā)低毒、高效的藥物預(yù)防心肌梗死的發(fā)生。此外，充分挖掘中醫(yī)藥在防治心肌梗死冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙方面的作用也值得進(jìn)一步探討和分析。