新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病高磷血癥治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張丁心 陳利群

高磷血癥是慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）最常見的并發(fā)癥之一,廣泛存在于CKD3～5 期患者中，尤其是維持性血液透析患者，DOPPS-5 研究顯示我國9 省1 711 例血液透析患者平均血磷水平為6.3mg/dl，27.4%的患者血磷水平超過7mg/dl[1]。高磷血癥與終末期腎病死亡率增加密切相關(guān)，研究表明血清磷酸鹽每升高1mg/dl，患者全因死亡率就升高18%[2]。因此有效控制血磷水平是改善CKD 患者預(yù)后的關(guān)鍵，KIDGO 指南建議CKD G3a～G5D 患者的血磷應(yīng)降至正常水平（<4.5mg/dl，即1.45mmol/L）[3]。高磷血癥的治療包括限磷飲食、血液凈化及磷結(jié)合劑等綜合治療。目前關(guān)于口服磷結(jié)合劑的研究有了新的進(jìn)展，本研究就高磷血癥的病理生理機(jī)制及新型口服磷結(jié)合劑的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢性腎臟病高磷血癥的發(fā)病機(jī)制及危害

正常人體內(nèi)約含磷600～700g，其中約85%存在于骨骼中，14%在細(xì)胞內(nèi)，只有1% 在細(xì)胞外液中。人體每日攝入800～1200mg 的磷，其中約60%～65%通過腸道吸收。體內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)由腎、腸、骨和甲狀旁腺等多個(gè)組織軸及它們產(chǎn)生的甲狀旁腺激素(PTH)、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）和1,25-二羥維生素D[1，25（OH）2D3]共同控制。腸道內(nèi)，食物中的磷酸鹽通過細(xì)胞旁擴(kuò)散和鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（NaPi-2b）被吸收；腎臟中，約90%磷酸鹽通過腎小球?yàn)V過，其中80%～97%通過腎小管內(nèi)的鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（NaPi-2a 和NaPi-2c）被重吸收。血磷水平升高，促進(jìn)骨分泌FGF23，激活FGFR1-Klotho 復(fù)合物，抑制腎臟NaPi-2a 和NaPi-2c 的表達(dá)和活性，抑制磷的重吸收；此外，F(xiàn)GF23 還通過下調(diào)CYP27B1 的腎臟表達(dá)，降低血清1，25（OH）2D3水平，導(dǎo)致NaPi-2b 表達(dá)減少，從而限制腸道磷酸鹽的攝取。在甲狀旁腺中，F(xiàn)GF23 與FGFR1-Klotho 復(fù)合物結(jié)合，促進(jìn)早期生長反應(yīng)蛋白1（EGR1）的表達(dá)，從而抑制PTH 表達(dá)和分泌，損害PTH 介導(dǎo)的磷酸鹽的骨吸收。在慢性腎臟病早期，血磷水平升高，激活血磷調(diào)節(jié)機(jī)制，血FGF23、PTH 升高，1，25（OH）2D3下降，減少腸道的磷酸鹽吸收，抑制腎臟磷酸鹽排泄，使血磷維持在正常水平。但隨著CKD 的進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降，血磷調(diào)節(jié)失代償，eGFR低于60ml·min-1·1.73m-2時(shí)可出現(xiàn)明顯的高磷血癥[4，5]。

高磷血癥能夠促進(jìn)CKD 患者心血管疾病的進(jìn)展，與患者死亡率升高密切相關(guān)。CKD 晚期，血磷調(diào)節(jié)失代償，血磷及血FGF23 水平顯著升高。高血磷通過調(diào)節(jié)Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit-1 的活性，促進(jìn)血管平滑肌向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管鈣化。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)FGF23 能與心臟特異性FGFR4 的高親和力結(jié)合，這可能誘導(dǎo)左心室肥大。有研究表明，F(xiàn)GF23 可能是慢性腎臟病患者發(fā)生高血壓的原因之一，這可能與高血磷提高交感神經(jīng)活性，F(xiàn)GF23直接或間接激活RASS 系統(tǒng)、FGF23 刺激腎小管中Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)表達(dá)而促進(jìn)水鈉重吸收等有關(guān)[1]。此外，磷酸鹽還通過對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥作用、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙而直接導(dǎo)致血管損傷，這些都是促進(jìn)CKD 患者心血管疾病發(fā)展的重要因素[5]。除了心血管毒性，高磷血癥還與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[6]、CKD 礦物質(zhì)與骨異常（CKDMBD）及軟組織鈣化密切相關(guān)[7]。

2 慢性腎臟病高磷血癥的治療

2.1 限制磷的攝入慢性腎臟病高磷血癥的發(fā)生主要是食物中磷的攝入，所以限制磷的攝入非常重要。KDIGO 指南建議,低磷飲食中磷酸鹽的日攝入量不應(yīng)超過800～1000mg，同時(shí)進(jìn)行飲食調(diào)整時(shí)應(yīng)考慮磷的來源。蛋白質(zhì)是食物中磷的主要來源，包括植物源性蛋白、未加工的肉類食品。其中，植物源性蛋白中磷酸鹽的生物利用度較低，吸收較差（通常<50%），鼓勵(lì)CKD 患者減少肉類的攝入，改為谷物為主的素食，可有效減少磷酸鹽的吸收，然而過度限制飲食中磷的攝入可能增加CKD 患者營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[8]。此外，食品添加劑也是磷的重要來源，一份來自美國的研究表明總磷酸鹽攝入量的40%可能是由含磷酸鹽的食品添加劑引起的，但其經(jīng)常被忽略[9]，限制含磷食品添加劑的使用可有效減少CKD 患者磷酸鹽的攝入。某些藥物中也含有磷酸鹽（如比索洛爾、氨氯地平、來諾普利、帕羅西汀、西格列?。煌瑥S家生產(chǎn)的藥物磷酸含量不同，故藥物說明書中并未進(jìn)行量化，但對(duì)于CKD 患者，這部分的磷也常被忽略[10]。

2.2 血液凈化對(duì)于終末期腎臟病患者，血液凈化治療可有效清除血磷,透析過程中磷酸鹽的清除受血液和透析液流量、透析膜表面積和超濾量等多種因素的影響。腹膜透析治療患者透析時(shí)的磷酸鹽清除量約為300mg/d，每次血液透析治療磷酸鹽清除量約為800mg（對(duì)常規(guī)每周3 次透析患者，磷酸鹽清除量相當(dāng)于約350mg/d），而每日磷酸鹽攝入量為600～650mg，超出了每日透析清除的磷，故僅靠傳統(tǒng)的血液透析或腹膜透析不能達(dá)到磷酸鹽出入平衡，通過強(qiáng)化血液透析治療，特別是增加透析頻率、延長透析時(shí)間可在一定程度上增加血磷清除率[11]。此外Agar 等[12]的研究顯示，血液透析后1h 血磷水平回升約40%，可能與透析后體內(nèi)磷的再分布有關(guān)。綜上，血液凈化并不能理想地控制高磷血癥。

2.3 口服磷結(jié)合劑在臨床實(shí)踐中，慢性腎臟病患者，尤其是維持性透析患者，通過限磷飲食、血液凈化往往無法有效控制血磷水平，故需聯(lián)合口服磷結(jié)合劑治療。

2.3.1 含鈣磷結(jié)合劑 含鈣磷結(jié)合劑主要?jiǎng)┬桶ㄌ妓徕}和醋酸鈣。它們都能有效結(jié)合磷酸鹽，降低腸道磷酸鹽吸收，并且價(jià)格低廉，目前仍被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是合并低鈣血癥的晚期CKD 患者。但長期使用含鈣磷結(jié)合劑可能導(dǎo)致正鈣平衡，促進(jìn)血管鈣化[13]。Jamal 等[14]對(duì)11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結(jié)合劑相比，無鈣磷酸結(jié)合劑組患者全因死亡率下降約22%，同時(shí)還觀察到其冠狀動(dòng)脈鈣化積分也顯著下降。KDIGO 指南建議對(duì)已經(jīng)存在血管鈣化的患者慎重使用含鈣磷結(jié)合劑。

2.3.2 司維拉姆 司維拉姆是一種非金屬陰離子交換樹脂，主要?jiǎng)┬陀刑妓崴揪S拉姆和鹽酸司維拉姆，這兩種形式都可以有效降低CKD 患者的血清磷濃度，且不會(huì)增加血鈣負(fù)荷，與CKD 患者全因死亡率下降有關(guān)[15]。此外司維拉姆還能顯著降低血清脂質(zhì)水平，降低超敏CRP、IL-6、可溶性CD14 等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物及血清內(nèi)毒素水平,降低糖化血紅蛋白和晚期糖化終產(chǎn)物水平[16，17]。但是司維拉姆藥丸負(fù)荷較重，嚴(yán)重影響患者用藥依從性。由于司維拉姆對(duì)腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會(huì)損害胃腸道中脂溶性維生素D、E 和K 的吸收[18]，而且鹽酸司維拉姆與代謝性酸中毒增加有關(guān)。

2.3.3 碳酸鑭 碳酸鑭是一種含金屬鑭的磷結(jié)合劑，在胃腸道，三價(jià)鑭離子與磷酸鹽結(jié)合形成不溶性、不可吸收的磷酸鑭復(fù)合物，最后通過糞便排出，故能有效降低腸道磷酸鹽吸收。研究顯示碳酸鑭與含鈣磷結(jié)合劑降低血磷的療效相似，而且不會(huì)增加血鈣負(fù)荷，同時(shí)可以維持適當(dāng)?shù)难猧PTH 水平。Goto 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭治療組的骨代謝生物標(biāo)志物（如骨鈣素及骨特異性堿性磷酸酶）明顯高于碳酸鈣對(duì)照組，認(rèn)為碳酸鑭具有預(yù)防低骨轉(zhuǎn)換的潛力，但此研究僅納入65 名受試者，因樣本量較小，參考價(jià)值有限，還需要多中心、大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，因碳酸鑭還可能改善心臟大小和收縮功能，延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展[20]。碳酸鑭的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、腹瀉、腸胃脹氣等胃腸道不良反應(yīng)，很少觀察到全身性副作用。一項(xiàng)為期5年的碳酸鑭安全性觀察性研究的中期結(jié)果顯示，沒有證據(jù)表明其在骨活檢中蓄積或毒性[21]。此外，在接受碳酸鑭治療的患者中，沒有證據(jù)表明肝損傷、惡性腫瘤、骨折增加或死亡率增加[22]。但其長期使用后在組織中可能存在蓄積，已經(jīng)有研究報(bào)道了鑭在胃腸道粘膜的蓄積[23]，可能存在潛在的安全隱患，需長時(shí)間的研究觀察其不良反應(yīng)。

2.3.4 含鐵磷結(jié)合劑 含鐵的磷酸鹽結(jié)合劑已經(jīng)開發(fā)了很多年，目前有兩種藥物：羥基氧化鐵和檸檬酸鐵，已通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。

2.3.4.1 羥基氧化鐵 羥基氧化鐵（商品名Velphoro，PA21）在2013年被FDA 批準(zhǔn)上市，目前已在美國、加拿大、歐洲、日本等地批準(zhǔn)用于控制透析患者的血清磷水平。羥基氧化鐵的活性成分多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物為不溶性成分，不會(huì)被吸收或代謝，其能通過羥基和/或相關(guān)水分子的配體交換與胃腸道中的膳食磷酸鹽結(jié)合，然后通過糞便排出，減少腸道磷吸收而降低血清磷。體外研究表明，羥基氧化鐵在胃腸道生理相關(guān)的pH 范圍內(nèi)具有較強(qiáng)的磷結(jié)合能力，不會(huì)增加鐵負(fù)荷[24]。PA21 的降磷效果呈劑量依賴性，對(duì)合并高磷血癥的透析患者的療效與司維拉姆相當(dāng),并且擁有更低的藥丸負(fù)荷及更好的依從性。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)及其延長實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥基氧化鐵的平均藥量比司維拉姆少62%（3.3 片/d vs 8.7 片/d），羥基氧化鐵治療組的依從性同樣高于司維拉姆組（83% vs 80%）。羥基氧化鐵的耐受性一般較好，最常見的胃腸道不良反應(yīng)是腹瀉、糞便變色和高磷血癥，多為輕中度、短暫不良反應(yīng)。短期研究觀察發(fā)現(xiàn)，羥基氧化鐵治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于司維拉姆組（40% vs 20%），隨著長期使用，可觀察到其治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率逐漸下降，最后與司維拉姆的發(fā)生率一致（均為20%）[25，26]。對(duì)三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用羥基氧化鐵1年后，血清FGF23 血清水平降低了64%，與司維拉姆相似，并且有增加骨生成標(biāo)志物水平的趨勢(shì)[27]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用羥基氧化鐵16周后血紅蛋白升高（P<0.0001）。促紅細(xì)胞生成素（P=0.0122）和靜脈補(bǔ)鐵（P=0.0233）的累積劑量減少。但是對(duì)三期臨床試驗(yàn)及其擴(kuò)展試驗(yàn)的分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)于鐵相關(guān)參數(shù)及血紅蛋白的影響，使用羥基氧化鐵最初24 周鐵的吸收有所增加，而長期治療則有所減少[26]。

2.3.4.2 檸檬酸鐵 檸檬酸鐵是一種磷酸鹽結(jié)合劑，也可用于治療缺鐵性貧血。在慢性腎臟疾病中使用檸檬酸鐵可有效控制血清磷水平，同時(shí)也能改善鐵相關(guān)血液參數(shù)。在非透析依賴型 CKD 患者中，使用檸檬酸鐵不僅能降低血磷濃度，還能增加血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）及血紅蛋白濃度[28]。對(duì)于透析依賴型CKD 患者，一項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，檸檬酸鐵控制血磷的效果與司維拉姆和醋酸鈣等磷結(jié)合劑相似，同時(shí)還顯著提高了血清TSAT、鐵蛋白和血紅蛋白水平，減少了促紅細(xì)胞生成劑和靜脈內(nèi)鐵劑的使用[29]。來自臺(tái)灣和日本的研究進(jìn)一步支持了這些結(jié)果[30，31]。動(dòng)物試驗(yàn)表明，檸檬酸鐵具有改善心臟和腎臟功能以及延長生存期的作用[32]，可能與檸檬酸鐵能夠降低血清FGF23 水平，減輕FGF23 相關(guān)的病理和改善臨床結(jié)果。一方面，檸檬酸鐵與腸道內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合，減少腸道磷吸收，使FGF23 水平下降；另一方面，檸檬酸鐵改善了鐵的狀態(tài)，也會(huì)降低 FGF23 的水平。在隨機(jī)試驗(yàn)中，檸檬酸鐵的依從性與司維拉姆相似（81% vs 82%），隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，檸檬酸鐵治療與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重程度相似，多為糞便顏色變化、腹瀉、便秘等胃腸道不良反應(yīng)[33]。

CKD 患者通常也有鐵吸收、利用障礙，礦物質(zhì)代謝紊亂及貧血常合并存在。在臨床上使用含鐵的磷結(jié)合劑既可控制高磷血癥，也在一定程度上有利于改善和糾正患者貧血，可能具有更好的應(yīng)用前景。

2.3.5 其他

2.3.5.1 Tenapanor 研究發(fā)現(xiàn)Tenapanor 可通過抑制腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的鈉氫交換體（NHE），抑制腸道磷的吸收，降低血磷，故可能用于CKD 患者高磷血癥的治療。動(dòng)物試驗(yàn)表明，Tenapanor 減少了腸道鈉和磷的吸收，降低血磷水平及循環(huán)FGF23 水平，降低血管和軟組織鈣化，減緩腎功能下降及心臟肥大[34]。臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，Tenapanor 能有效降低維持性血液透析患者的血清磷酸鹽水平，其主要不良反應(yīng)是腹瀉[35]，其療效及安全性還需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3.5.2 考來替蘭（Colestilan） Colestilan 是一種陰離子樹脂，可有效促進(jìn)膽汁酸與腸道中磷結(jié)合，最后隨著膽汁酸排泄而降低磷酸鹽的吸收，故可用于治療透析患者的高磷血癥。在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽研究中，對(duì)116 例透析患者進(jìn)行了Colestilan 的長期治療效果研究，與司維拉姆相似，Colestilan 顯著降低了血清磷酸鹽和膽固醇。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉（約占20%）[35]。

綜上所述，高磷血癥是CKD 常見且嚴(yán)重影響CKD 患者臨床預(yù)后的并發(fā)癥，控制血清磷酸鹽水平是改善CKD 患者預(yù)后的重要目標(biāo)之一。飲食中限制磷酸鹽的攝入和強(qiáng)化透析方案應(yīng)始終被視為支持治療，但磷酸鹽結(jié)合劑是最有效的降低磷酸鹽水平的方法。除了含鈣磷結(jié)合劑和不含鈣的司維拉姆及碳酸鑭外，兩種含鐵磷結(jié)合劑現(xiàn)在也擴(kuò)大了治療選擇的范圍。但對(duì)其（羥基氧化鐵和檸檬酸鐵）長期應(yīng)用的安全性，有待進(jìn)一步觀察和研究。