乳腺影像組學(xué)

謝天文，彭衛(wèi)軍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

作為全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)2021年發(fā)表在CA Cancer J Clin上的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌發(fā)病率在全球女性惡性腫瘤中占第一位［1］；在中國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率亦排在女性惡性腫瘤的首位，是45歲以下女性惡性腫瘤致死的主要病因［2］。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是降低乳腺癌病死率的關(guān)鍵。乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的腫瘤，不同患者具有不同的腫瘤生物學(xué)行為，需要多學(xué)科綜合診治來(lái)提高乳腺癌患者的總生存率。

乳腺X線攝影和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在乳腺癌的診斷、術(shù)前計(jì)劃制訂和療效預(yù)測(cè)中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》建議將乳腺X線攝影檢查作為40歲以上女性乳腺癌篩查的主要影像學(xué)手段，接受乳腺X線攝影篩查人群的乳腺癌病死率明顯下降［3］。MRI憑借其良好的軟組織和空間分辨率，對(duì)乳腺癌的診斷具有高達(dá)100%的靈敏度和中等的特異度。相比乳腺超聲和乳腺X線攝影檢查，MRI在乳腺癌的早期診斷、術(shù)前計(jì)劃制訂和療效預(yù)判中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［4］。影像組學(xué)（radiomics）是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，由荷蘭學(xué)者Lambin等［5］在2012年首次提出并定義，其強(qiáng)調(diào)的深層次含義是指在醫(yī)學(xué)影像中高通量提取大量影像信息，實(shí)現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，可對(duì)人眼觀察不到的變化引起的圖像異質(zhì)性進(jìn)行量化，通過(guò)深層次的數(shù)據(jù)挖掘、預(yù)測(cè)和分析，進(jìn)而用來(lái)解析具體的臨床信息。目前乳腺影像組學(xué)研究主要涉及乳腺癌的診斷與鑒別診斷、分子分型識(shí)別與區(qū)分、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）療效預(yù)測(cè)以及乳腺癌預(yù)后判斷等方面［6-8］。本文將對(duì)乳腺X線攝影和MRI影像組學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)在乳腺良惡性腫瘤鑒別中的應(yīng)用

乳腺X線攝影影像組學(xué)對(duì)良惡性鈣化及腫塊鑒別的研究相對(duì)較多。Mao等［9］和Lei等［10］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺X線攝影影像組學(xué)有較高的良惡性鈣化鑒別能力，其診斷效能高于臨床醫(yī)師對(duì)常規(guī)乳腺X線攝影圖像的診斷結(jié)果。Li等［11］從182例患者（106例良性和76例惡性）的乳腺X線攝影圖像中分別提取腫塊和對(duì)稱正常腺體的紋理特征來(lái)鑒別乳腺腫瘤的良惡性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，綜合分析腫塊與對(duì)側(cè)正常腺體的特征對(duì)惡性腫塊診斷的準(zhǔn)確度高于只使用腫塊特征的準(zhǔn)確度。近年來(lái)，也有研究［12-13］使用數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）技術(shù)聯(lián)合影像組學(xué)來(lái)診斷乳腺癌。其中Tagliafico等［12］提取了致密腺體型乳腺腫瘤的3個(gè)組學(xué)特征（能量、熵和差異），發(fā)現(xiàn)這3個(gè)組學(xué)特征在良惡性腫瘤中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但診斷乳腺癌的準(zhǔn)確度較低（僅為56.7%）。

近年來(lái)，隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)的發(fā)展，AI輔助乳腺X線攝影亦成為目前研究的熱點(diǎn)，即使用AI算法來(lái)自動(dòng)識(shí)別和診斷乳腺X線攝影及DBT中的病灶，從而降低臨床醫(yī)師的工作量［13-14］。谷歌醫(yī)療科學(xué)家最近發(fā)表在Nature上的研究［15］表明，AI相比臨床醫(yī)師可降低5.7%（美國(guó)）和1.2%（英國(guó)）的假陽(yáng)性率，以及9.4%（美國(guó)）和2.7%（英國(guó)）的假陰性率，AI的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）高于臨床醫(yī)師平均水平的11.5%；如果使用AI和醫(yī)師參與的雙閱片模式，AI的診斷能力與醫(yī)師相當(dāng)，而且可以降低第2名閱片醫(yī)師88%的工作量［15］。

乳腺M(fèi)RI影像組學(xué)從T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced，DCE）成像和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）中提取紋理和形態(tài)特征，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法在保證乳腺癌診斷高靈敏度的前提下，可以提高乳腺癌診斷的特異度［16-18］。

DCE成像不僅空間分辨率高，而且腫瘤與背景組織對(duì)比明顯，易于手動(dòng)或自動(dòng)分割，因而DCE圖像在MRI影像組學(xué)中常用來(lái)提取組學(xué)特征。Gibbs等［19］和Nie等［20］研究發(fā)現(xiàn)，DCE成像影像組學(xué)可獲得相對(duì)較高的乳腺癌診斷準(zhǔn)確度，其診斷的AUC分別為0.80和0.86。Whitney等［21］提取了264例良性腫瘤和390例管腔A型乳腺癌的形態(tài)和紋理特征，發(fā)現(xiàn)DCE成像的形態(tài)特征有助于鑒別乳腺良性腫瘤和管腔A型乳腺癌。

DWI可評(píng)估體內(nèi)水分子的彌散能力，通過(guò)表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來(lái)定量評(píng)估其差異，可間接反映腫瘤細(xì)胞密度、水分子彌散、纖維基質(zhì)情況和細(xì)胞膜完整性等生物學(xué)特征［22］。但是DWI由于容易變形、分辨率低，在乳腺癌影像組學(xué)的應(yīng)用方面相比DCE成像序列要少。Hu等［23］提取88例乳腺腫瘤的ADC紋理特征，獲得乳腺癌診斷的AUC為0.79。Suo等［24］提取了101個(gè)病灶（36個(gè)良性，65個(gè)惡性）的ADC直方圖特征，發(fā)現(xiàn)ADC最小值是診斷惡性腫瘤的獨(dú)立因素。

目前乳腺X線攝影和MRI影像組學(xué)對(duì)乳腺癌的診斷準(zhǔn)確度相對(duì)較高，可以輔助醫(yī)師作出準(zhǔn)確的診斷；但目前的研究多屬回顧性研究，且影像組學(xué)特征種類、特征篩選和分類方法也不盡相同，廣泛應(yīng)用于臨床之前還需要大量的數(shù)據(jù)和前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 影像組學(xué)在識(shí)別乳腺癌分子分型中的應(yīng)用

乳腺癌是一種在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，不同患者即使在腫瘤分期與組織學(xué)形態(tài)上十分相似，其生物學(xué)行為、對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后也可能大相徑庭［25］。St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議對(duì)乳腺癌臨床病理替代分型進(jìn)行了具體定義，結(jié)合雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Ki-67增殖指數(shù)，將乳腺癌分為管腔A型、管腔B型、HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）4種分子分型［26］。常規(guī)臨床免疫組織化學(xué)方法主要是通過(guò)對(duì)活檢或手術(shù)的小樣本進(jìn)行評(píng)估，無(wú)法獲得全腫瘤的異質(zhì)性信息。并且病理學(xué)檢查過(guò)程中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)以下情況：免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交中HER2受體狀態(tài)結(jié)果不一致，免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交都無(wú)法確定HER2受體狀態(tài)［27］，以及穿刺和術(shù)后標(biāo)本的分子分型前后不一致。因此，影像組學(xué)可以為乳腺癌分子分型的正確分類提供輔助依據(jù)和補(bǔ)充，有助于乳腺癌治療計(jì)劃的制訂和療效預(yù)測(cè)。

乳腺X線攝影影像組學(xué)在識(shí)別乳腺癌分子分型中的研究相對(duì)較少。Ma等［28］和Son等［29］分別從乳腺X線攝影和DBT的合成圖像中提取紋理特征來(lái)鑒別分子分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)在TNBC與非TNBC鑒別中的AUC較高，分別為0.865和0.838，而其他分子分型之間鑒別的AUC均低于0.8。

乳腺M(fèi)RI影像組學(xué)常使用DCE成像圖像提取腫瘤的組學(xué)特征來(lái)分析并預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型。Agner等［30］提取了DCE成像圖像中的腫瘤形態(tài)和紋理特征，結(jié)合支持向量機(jī)分類器來(lái)鑒別TNBC與其他分子分型的乳腺癌。Blaschke等［31］和Chang等［32］從DCE成像圖像中提取腫瘤紋理特征來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型和識(shí)別TNBC。MRI影像組學(xué)不僅可以分析腫瘤的特征，也可以對(duì)其周邊的背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化（background parenchymal enhancement，BPE）組織進(jìn)行分析，間接評(píng)估腫瘤的分子生物學(xué)特性，這主要因?yàn)锽PE與纖維腺體類型、乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、分子類型和治療反應(yīng)存在相關(guān)性［33］。Fan等［34］提取了腫瘤和周邊BPE的紋理特征，并結(jié)合年齡和月經(jīng)這兩個(gè)臨床特征，區(qū)分管腔A型、管腔B型、HER2陽(yáng)性和TNBC這4種分子分型乳腺癌。Wang等［35］提取了DCE成像藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ktrans、Kep和Ve的腫塊和BPE的紋理特征來(lái)區(qū)別乳腺癌分子分型，發(fā)現(xiàn)腫塊和BPE的紋理特征為識(shí)別惡性度更高的TNBC提供了一種無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)估手段。這些研究結(jié)果表明，MRI或其定量參數(shù)圖的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)和鑒別乳腺癌分子分型中具有一定的診斷效能。

3 影像組學(xué)在乳腺癌NAC效果預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

NAC是局部晚期乳腺癌的規(guī)范療法，可以使腫瘤降期以利于手術(shù)，或使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；若能達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR），則預(yù)示有較好的遠(yuǎn)期效果；對(duì)于腫瘤較大且有保乳意愿的患者可以提高其保乳率。

NAC效果預(yù)測(cè)是影像組學(xué)近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。Wang等［36］從對(duì)比增強(qiáng)能譜乳腺攝影（contrast enhancement spectral mammography，CESM）的組學(xué)特征中篩選出11個(gè)特征，結(jié)合3個(gè)臨床特征（Ki-67增殖指數(shù)、HER2狀態(tài)和BPE），對(duì)97例乳腺癌測(cè)試組和27例驗(yàn)證組pCR預(yù)測(cè)的AUC分別為0.877和0.81，但該研究中沒(méi)有提及乳腺癌的分子分型。

MRI雖然在檢測(cè)NAC后殘留病灶方面要比超聲、X線檢查更加敏感，但是也存在假陽(yáng)性。MRI影像組學(xué)提供的定量特征，可為pCR的預(yù)測(cè)提供客觀準(zhǔn)確的依據(jù)。Braman等［37］從腫瘤和腫瘤周圍組織提取DCE成像圖像的紋理特征來(lái)預(yù)測(cè)pCR，發(fā)現(xiàn)結(jié)合腫瘤周圍組織紋理特征和受體狀態(tài)，可以很好地預(yù)測(cè)NAC后的pCR。Banerjee等［38］提取藥代動(dòng)力學(xué)參量圖（Ktrans、Kep和Ve）的Reisz紋理特征對(duì)53例TNBC患者NAC療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)Resiz紋理特征對(duì)pCR的AUC達(dá)到0.83，優(yōu)于GLCM紋理特征。近年來(lái)，有研究者使用磁共振多參數(shù)成像和影像組學(xué)特征標(biāo)志物（影像組學(xué)評(píng)分，Rad-scores）來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC效果。例如，Liu等［39］提取NAC前基線的T1WI、T2WI、DCE成像和DWI圖像的紋理特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多參數(shù)影像組學(xué)在ER陽(yáng)性、HER2陰性和TNBC中具有較好的預(yù)測(cè)效果，AUC達(dá)到0.86。

4 影像組學(xué)在乳腺癌預(yù)后分析中的應(yīng)用

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺癌外科治療史上里程碑式的進(jìn)步，可避免不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃。評(píng)估腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有助于預(yù)后的判斷。Mao等［40］和Tan等［41］使用乳腺X線攝影組學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征，建立影像組學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，結(jié)果表明，該影像組學(xué)列線圖是一種無(wú)創(chuàng)且穩(wěn)定的預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的方法。Yang等［42］基于147例乳腺癌（訓(xùn)練集110例，驗(yàn)證集37例）使用乳腺X線攝影腋窩淋巴結(jié)的紋理特征和臨床病理學(xué)危險(xiǎn)因子來(lái)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，訓(xùn)練集的AUC為0.895，驗(yàn)證集的AUC為0.875。Dong等［43］研究發(fā)現(xiàn)，從DWI提取的紋理特征，相比從ADC提取的紋理特征，更能預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

Ki-67增殖指數(shù)可評(píng)估細(xì)胞增殖和治療反應(yīng)，與早期乳腺癌的遠(yuǎn)期生存密切相關(guān)［44］。Tagliafico等［45］的研究結(jié)果顯示，70個(gè)浸潤(rùn)性乳腺癌（其中40個(gè)低Ki-67增殖指數(shù)＜14%，30個(gè)高Ki-67增殖指數(shù)≥14%）提取的34個(gè)DBT紋理特征與Ki-67增殖指數(shù)具有高相關(guān)性（P＜0.001），其中篩選出的5個(gè)特征在區(qū)別高低Ki-67增殖指數(shù)中的AUC為0.698。Ma等［46］基于377例乳腺癌探究DCE成像的影像組學(xué)特征與Ki-67增殖指數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合對(duì)比度、熵和線像度3個(gè)紋理特征，預(yù)測(cè)模型的AUC達(dá)到0.733。

Chan等［47］基于563例乳腺癌的DCE成像紋理特征建立一套乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的AUC達(dá)到0.88，驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的AUC達(dá)到0.77。Sutton等［48］通過(guò)分析95例ER陽(yáng)性乳腺癌患者的DCE成像紋理特征，發(fā)現(xiàn)Oncotype DX（21基因）評(píng)估與DCE成像的峰度特征及腫瘤分級(jí)具有相關(guān)性，可用于ER陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

綜上所述，乳腺影像組學(xué)在乳腺癌的早期診斷、分子分型、風(fēng)險(xiǎn)和療效預(yù)測(cè)中顯示了巨大的潛力，盡管影像組學(xué)目前在臨床應(yīng)用中存在非常大的挑戰(zhàn)［6，49］。隨著大數(shù)據(jù)、深度學(xué)習(xí)等AI技術(shù)的發(fā)展，乳腺病灶的智能識(shí)別、分割和分類，以及集成分析的流程進(jìn)一步優(yōu)化，乳腺影像組學(xué)在臨床實(shí)踐和研究中的應(yīng)用將迎來(lái)更廣闊的發(fā)展前景。