阿達(dá)木單抗治療神經(jīng)白塞病1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

扶忠超，史冉庚，程小桂，莫小鳳，姬 靜，楊織杼

白塞病(Behcet’s disease,BD)又稱貝赫切特綜合征，累及神經(jīng)系統(tǒng)稱為神經(jīng)白塞病(Neuro-Behcet’s disease，NBD)。文獻(xiàn)報(bào)道NBD的患病率從1.3%～59%不等[1]。目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)關(guān)于NBD的大規(guī)模前瞻性研究，治療方案亦非常有限?，F(xiàn)就我科收治的1例使用阿達(dá)木單抗治療的NBD患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男性，53歲，因視物模糊伴口腔、會(huì)陰潰瘍10余年，抽搐后昏迷1 h入院。現(xiàn)病史：患者于2008年初出現(xiàn)視物模糊，并反復(fù)口腔、外陰潰瘍，曾就診于眼科醫(yī)院考慮葡萄膜炎，予激素、秋水仙堿口服，間斷環(huán)磷酰胺靜脈治療，癥狀反復(fù)發(fā)作，雙眼視力逐步喪失，2018年6月停用激素后出現(xiàn)肩部、膝周紅疹，陰囊及舌尖出現(xiàn)潰瘍，7月22日發(fā)熱、全身抽搐伴有大小便失禁后昏迷，家屬送至我院急診科后收入我科。既往“雙眼失明10 y”，無(wú)抽煙、酗酒史。入院查體：昏迷狀態(tài)，庫(kù)欣面容，心肺腹無(wú)異常，陰囊及舌尖各見(jiàn)一直徑約0.5 cm潰瘍，病理征未引出。輔助檢查：血沉:31 mm/h，直接抗人球蛋白試驗(yàn):陽(yáng)性，抗核抗體譜、心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、降鈣素原、血培養(yǎng)及常規(guī)檢查均陰性。頭部MRI(見(jiàn)圖1)：左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)一小片狀異常信號(hào)，右側(cè)額葉、雙側(cè)側(cè)腦室體部旁見(jiàn)散在小圓形、小片狀異常信號(hào)影，均呈T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)。腰椎穿刺2次，測(cè)壓力正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)：?jiǎn)魏思?xì)胞升高為主，腦脊液生化：蛋白1049→2670 mg/L，病原學(xué)陰性。眼科：視神經(jīng)萎縮、雙眼陳舊性虹膜睫狀體炎。診斷：神經(jīng)白塞病，予甲強(qiáng)龍80 mg qd×14 d+丙種球蛋白20 g qd×3 d(2次)+環(huán)磷酰胺qw(0.6 g×1次，0.4g×2次)+鞘內(nèi)注射(甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg)1次，入院后第3天患者神志逐漸恢復(fù)，記憶力、計(jì)算力、定向力差，簡(jiǎn)易智能評(píng)分(MMSE)評(píng)10分。癥狀逐漸好轉(zhuǎn)后出院。出院后規(guī)律口服激素、環(huán)磷酰胺靜脈注射治療。仍間斷抽搐、低熱，期間查血培養(yǎng)、結(jié)核、真菌、病毒等均陰性。2018年12月間斷大小便失禁并出現(xiàn)口腔潰瘍，MMSE評(píng)14分，2019年1月復(fù)查頭部MRI(見(jiàn)圖2)：左側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見(jiàn)小圓形、小片狀異常信號(hào)影，余同前。結(jié)核感染T細(xì)胞試驗(yàn)(T-SPOT)陽(yáng)性，結(jié)核?？婆懦Y(jié)核后，征得患者及家屬同意于2019年1月加用阿達(dá)木單抗治療：第1次80 mg，1 w后40 mg，后每2 w 40 mg。之后未再出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐、大小便失禁、口腔外陰潰瘍，MMSE評(píng)19分，2019年4月復(fù)查頭部MRI(見(jiàn)圖3)：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見(jiàn)小圓形、小片狀T2WI高信號(hào)影，腦室擴(kuò)大，腦溝曾寬，余同前。但患者臨床癥狀穩(wěn)定，遂阿達(dá)木單抗及環(huán)磷酰胺使用間隔逐漸延長(zhǎng)，2019年10月治療方案調(diào)整為環(huán)磷酰胺0.6 g，每月1次，阿達(dá)木單抗治療40 mg，每月1次。截至2020年6月，患者病情穩(wěn)定，無(wú)潰瘍，意識(shí)狀態(tài)可，對(duì)答切題，反應(yīng)敏捷。

2 討 論

BD是一種以血管炎為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病,可累及粘膜、皮膚、眼睛、動(dòng)脈、靜脈、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的全身性變異性血管炎[2]。幾乎涉及所有系統(tǒng)和器官，臨床表現(xiàn)多樣，但腎臟很少累及[3,4]。

BD的病因仍不清楚，據(jù)推測(cè)，在遺傳易感性的個(gè)體中，細(xì)菌、病毒感染后會(huì)發(fā)生自體炎癥反應(yīng)[5]。研究認(rèn)為HLA-B51基因與BD疾病密切相關(guān)[6,7]，有眼部疾病的BD患者中60%以上HLA-B51呈陽(yáng)性[7]。BD與HLA-B51存在相關(guān)性，HLA-B51增加了中性粒細(xì)胞活性和過(guò)氧化物的產(chǎn)生，增加了TNF-α 和IL10的數(shù)量，可能與白塞病的炎癥反應(yīng)有關(guān)[8]。有學(xué)者認(rèn)為不能肯定HLA-B51本身易感性，還是與其緊密相連的基因?qū)е铝薆D 的易感性[9]。

BD受累器官及預(yù)后差異性很大，皮膚、粘膜和關(guān)節(jié)受累會(huì)影響生活質(zhì)量，但不會(huì)造成永久性的損害，未經(jīng)治療的眼睛、血管、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累會(huì)造成嚴(yán)重的損害，甚至死亡[1]。其中，神經(jīng)系統(tǒng)受累預(yù)后最差，是BD死亡的主要原因之一。

BD缺乏特異性生物學(xué)標(biāo)志物，其診斷是根據(jù)專家共識(shí)制定的分類/診斷(C/D)標(biāo)準(zhǔn)，自1946年的Curth標(biāo)準(zhǔn)到2014年修訂的國(guó)際白塞病標(biāo)準(zhǔn)(ICBD)為止，共有17個(gè)C/D標(biāo)準(zhǔn)。ICBD于2010年修訂，于2014年發(fā)表，該診斷標(biāo)準(zhǔn)更為敏感，同時(shí)也保持較高的特異性[10]。2014年國(guó)際神經(jīng)白塞病組織制定了《NBD的診斷及管理國(guó)際共識(shí)建議》[11]，將NBD分為確診的NBD及疑診的NBD。其中確診的NBD需滿足BD診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)或腦脊液檢查有證據(jù)證實(shí)BD引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且其他無(wú)更好的解釋。MRI是診斷NBD的首選，可表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號(hào)，T2加權(quán)像高信號(hào)[3]。

本例患者反復(fù)口腔、外陰潰瘍，眼部癥狀，根據(jù)國(guó)際C/D標(biāo)準(zhǔn)符合白塞病。在發(fā)病10 y后出現(xiàn)全身抽搐，伴有大小便失禁，智力下降，視力喪失，頭部MRI提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)額葉、雙側(cè)側(cè)腦室體部旁及半卵圓中心區(qū)的病灶，呈T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的排查，除外了感染、腫瘤、腦血管意外等顱腦疾病，確診為NBD。

NBD治療方案通常為激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。本例患者治療上予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及地塞米松鞘內(nèi)注射控制了急性病程。隨訪治療繼續(xù)予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，但病情仍反復(fù)。對(duì)于激素聯(lián)合免疫抑制劑控制病情不佳，文獻(xiàn)報(bào)道生物制劑可能是NBD的有效替代治療方案[12]。現(xiàn)越來(lái)越多研究表明TNF-α抑制劑可能對(duì)嚴(yán)重和難治性NBD患者有效[13]，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)顯示[1,14～17]，TNF-α抑制劑治療嚴(yán)重及難治性白塞病較常用的有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普。西班牙的一項(xiàng)全國(guó)多中心的關(guān)于英夫利昔單抗與阿達(dá)木單抗治療難治性白塞病相關(guān)葡萄膜炎的對(duì)比研究結(jié)果提示，英夫利昔單抗與阿達(dá)木單抗對(duì)頑固性BD相關(guān)葡萄膜炎均有效，但在隨訪1 y后，阿達(dá)木似乎比英夫利昔有更好的療效，且阿達(dá)木單抗注射方便，不良反應(yīng)更少[18]。Tomona等[19]報(bào)道了阿達(dá)木控制兒童白塞病的相關(guān)癥狀是安全有效的。Korkmaz等[20]報(bào)道了1例29歲男性NBD患者常規(guī)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無(wú)效，之后在激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加阿達(dá)木單抗治療，4 w后患者的神經(jīng)癥狀及MRI較前明顯改善。但該患者后來(lái)出現(xiàn)了肺結(jié)核。本例患者亦證實(shí)阿達(dá)木單抗用于常規(guī)免疫治療無(wú)效的NBD有效性，長(zhǎng)達(dá)1 y半的隨訪也證實(shí)阿達(dá)木單抗可使NBD癥狀處于長(zhǎng)期緩解。但本例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱，T-SPOT陽(yáng)性，曾使我們?nèi)缏谋”?，?jīng)過(guò)結(jié)核病專科排除結(jié)核后繼續(xù)使用，目前為止病情穩(wěn)定。TNF-α抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺是一種罕見(jiàn)的治療方法，它可能是挽救生命的方法，然而需要警惕機(jī)會(huì)性感染[20]。另外，值得注意的是，本病例患者頭部MRI處于進(jìn)展中，其中原因之一：可能為NBD仍在進(jìn)展；原因之二：非NBD病情因素，因患者雙眼失明，生活不能自理，長(zhǎng)期使用大腦減少?gòu)U用性萎縮?？紤]可能后者原因可能性大，但仍需要進(jìn)一步隨訪關(guān)注。

阿達(dá)木單抗治療NBD的機(jī)制目前尚無(wú)相關(guān)研究，可能為TNF-α抑制劑與人體內(nèi)可溶性TNF-α的結(jié)合，有效的阻止TNF-α與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而阻斷了TNF-α的生物學(xué)活性，最終抑制炎癥的反應(yīng)達(dá)到病情的控制[9]。

NBD是BD危重的標(biāo)志，臨床預(yù)后較差，NBD早期診斷及積極治療應(yīng)予以重視。國(guó)際共識(shí)[11]和2018年EULAR推薦[2]TNF-α抑制劑可作為難治性NBD的一線治療或復(fù)發(fā)患者的治療。但值得注意的是感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，特別是結(jié)核的發(fā)生。