以言語緩慢起病損傷丘腦及腦干的肝豆?fàn)詈俗冃?例報告并文獻(xiàn)分析

熊澤輝，熊 濤，陳曉露，洪 周

肝豆?fàn)詈俗冃?，又稱威爾遜病(Wilson disease，WD)，是一種罕見的銅代謝異常，其特征是銅在肝臟、大腦和其他器官中的異常積聚。該病臨床表現(xiàn)多樣，以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)為主要特征。肝型表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能障礙，范圍從脂肪變性到肝炎、纖維化及急性肝衰竭，神經(jīng)型表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，如震顫、說話困難、肌肉僵硬及性格變化[1]。該疾病由ATP7B中的純合或復(fù)合雜合突變引起，在大多數(shù)人群中估計患病率為1/30000，在普通人群中突變載體頻率為1/90[2]。因肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床變性具有異質(zhì)性，目前僅以言語障礙起病的報道少見，容易誤診、漏診，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道以言語緩慢起病損傷丘腦及腦干的肝豆?fàn)詈俗冃?例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，為今后對該類疾病診斷和治療提供借鑒。

1 病例資料

患者，女性，32歲，以“言語緩慢3 m余，加重1 m”于2020年9月1日于武漢協(xié)和醫(yī)院入院?；颊呒s3 m前出現(xiàn)言語緩慢，鼻音重，伴口角流涎，飲水、吃飯速度較前減慢，曾到當(dāng)?shù)厥兄行尼t(yī)院就診，行頭部磁共振平掃+增強(qiáng)掃描示：雙側(cè)大腦半球、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干見對稱性斑片狀長T1、T2信號(見圖1)，F(xiàn)LAIR序列呈高信號；增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化(見圖2)。骨髓活檢：HE及PAS染色示送檢骨髓增生較活躍(約60%～70%)，粒紅巨三系細(xì)胞增生，考慮“脫髓鞘腦病、中毒性腦病或代謝性腦病可能”，經(jīng)激素治療后，患者癥狀仍漸進(jìn)性加重。遂于2020年9月1日，來武漢協(xié)和醫(yī)院就診。既往史、個人史無特殊；家族史：患者親哥哥25歲以“行走不穩(wěn)，伴雙手抖動”起病，疑似肝豆?fàn)詈俗冃裕F(xiàn)已故。入院后查體： T：36.2 ℃，P：74次/分，R：16次/分，Bp：126/68 mmHg。一般內(nèi)科查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語遲緩，勁軟，吐詞欠清晰，可見舌肌震顫，余顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力未見明顯異常，共濟(jì)運(yùn)動正常，感覺系統(tǒng)檢查未見異常，四肢腱反射()，病理征(-)，Kerning征(-)。入院后完善相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞1.59(3.5～9.5 G/L)，紅細(xì)胞3.47(3.8～5.1 T/L)，血小板34 G/L(125～350 G/L)；肝功能：總膽紅素29.0(5.1～19.0 μmol/L)，直接膽紅素8.7(1.7～6.8 μmol/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶47(5～35 U/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常；凝血功能：D-二聚體 1.14(<0.5 mg/L FEU)，PT 16.7(11.0～16.0 s)，INR 1.38(0.80～1.31)，APTT 39.1(28.0～43.5 s)，F(xiàn)IB 1.23(2.0～4.0 g/L)，血銅藍(lán)蛋白：26(220～580 mg/L)，Coomb’s試驗陰性。肝膽脾胰彩超：肝形態(tài)失常，質(zhì)地不均，門靜脈增寬，脾大、脾靜脈增寬。雙眼裂隙燈下角膜緣可見棕綠色色素環(huán)(K-F環(huán))?；颊呋蛑袡z出 ATP7B 基因有2個突變：(1)c.2333G>T，p.R778L，為雜合錯義突變;(2)c.2621C>T，p.A874V，為雜合錯義突變；患者兒子基因中檢出ATP7B 基因有1個突變：c.2621C>T，p.A874V，為雜合錯義突變(見圖3)。結(jié)合病史及輔助檢查，診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?，囑患者限制銅的攝入，予以促進(jìn)銅的排泄等治療，并建議行脾臟切除。

2 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃砸駻TP7B純合或復(fù)合雜合突變(存在兩種不同的突變等位基因)導(dǎo)致無銅藍(lán)蛋白快速降解和膽汁銅排泄失敗，銅在肝、腦、角膜、腎和其他組織中積累引起的海綿狀變性、脫髓鞘及膠質(zhì)增生[3]，故臨床上患者可出現(xiàn)外系癥狀，精神行為異常，肝炎及肝功能不全等[1]，臨床表現(xiàn)無特異性，極易漏診誤診。本病例患者為女性，以“言語緩慢”為首發(fā)癥狀，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“脫髓鞘病變、中毒性腦病或代謝性腦病可能”，經(jīng)激素治療后，患者癥狀漸進(jìn)性加重，分析其診斷不明的原因有：(1)患者因“言語緩慢”就診，可能的機(jī)制是因雙側(cè)基底節(jié)受損，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙、運(yùn)動神經(jīng)元突觸興奮性增加，引起發(fā)音肌及協(xié)同肌功能障礙，導(dǎo)致發(fā)音動作、音量、速度失節(jié)律，本質(zhì)上屬于外系癥狀，目前文獻(xiàn)報道甚少；(2)典型的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩念^部磁共振成像中常見的異常主要位于基底神經(jīng)節(jié)(殼核和尾狀核)[4,5]，丘腦、中腦和腦橋少見。

WD患者可以是一種致病突變的純合子，也可以攜帶兩種不同的致病突變的雜合子。本例受檢者中檢出ATP7B基因有2個突變：(1)c.2333G>T,p.R778L，為雜合錯義突變；(2)c.2621C>T,p.A874V為雜合錯義突變。上述ATP7B 基因位點致病性的已在相關(guān)文獻(xiàn)報道[6,7]。依據(jù)《EASL臨床實踐指南：肝豆?fàn)詈俗冃浴穂8]，該患者診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?。關(guān)于肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委?，D-青霉胺是治療肝豆?fàn)詈俗冃允紫鹊乃幬?，該藥物不僅絡(luò)合血液及組織中過量游離銅從尿中排除，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性，考慮少數(shù)患者因青霉胺出現(xiàn)白細(xì)胞減少及骨髓抑制，目前患者存在白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少，故暫不使用青霉胺，予以口服甘草鋅抑制銅在腸道的吸收。此外肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊咭话銘?yīng)至少在藥物治療的第一年避免食用銅含量非常高的食物(例如貝類、堅果、巧克力、蘑菇和器官肉)[9]。除了特定的抗銅治療外，對癥治療在治療肝豆?fàn)詈俗冃灾幸埠苤匾绕涫侵委煾螕p傷或肝功能衰竭的并發(fā)癥[10]。Poujois等[11]人研究發(fā)現(xiàn)因肝豆?fàn)詈俗冃詫?dǎo)致肝硬化或急性肝衰竭的患者，肝移植可以延長患者的生存周期，此外肝移植也可改善肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩纳窠?jīng)癥狀。目前相關(guān)機(jī)制尚不明確，可能在大腦中存在三磷酸腺苷酶(ATP7A和ATP7B，以ATP7A為主)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，肝移植后ATP7A可能會補(bǔ)償大腦中ATP7B的缺乏，因此大腦不會因為肝功能障礙而承受銅過載。本病例中患者出現(xiàn)肝硬化，脾大，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少，脾臟切除及肝移植可作為考慮的治療方案。

綜上所述，肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，鑒別診斷須從肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)兩個方面主要征象考慮，尤其是以外系癥狀首發(fā)者，包括因口-下頜肌張力障礙引起的言語緩慢，需考慮本病的可能，同時需完善相關(guān)輔助檢查進(jìn)行診斷和鑒別診斷。另外由于肝豆?fàn)詈俗冃詴瑫r累及多個系統(tǒng)，對患者的病情須綜合評估，制定適宜的治療方案，才能使患者獲益最大。

圖1 頭部磁共振T2序列：雙側(cè)丘腦、中腦、腦橋異常信號(箭頭所示)

圖2 頭部磁共振增強(qiáng)：雙側(cè)丘腦、中腦、腦橋未見強(qiáng)化