SGLT2抑制劑在老年糖尿病人群中應(yīng)用的相關(guān)研究

姚路紅，張軍

作者單位：1 300142 天津,聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科;2 100144 北京,解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū)綜合內(nèi)科

根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）公布的第八版IDF糖尿病地圖[1]，中國已成為全球成人糖尿病患者最多的國家。隨年齡增加，老年人群成為慢性病發(fā)病的主要人群。老年患者由于合并多種疾病，在藥物應(yīng)用方面受到諸多限制。目前對于治療2型糖尿病藥物的研究，重心已從傳統(tǒng)致病機(jī)制轉(zhuǎn)移到新作用靶點和新致病機(jī)制上。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是近年來全球開發(fā)的治療2型糖尿病的新型藥物，作為糖尿病治療的新靶點，受到廣泛關(guān)注。本文就SGLT2抑制劑在老年糖尿病不同人群中的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床提供更多參考。

1 SGLT2抑制劑的作用及藥理機(jī)制

腎臟在維持葡萄糖的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。鈉-糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLTs）由SLC5基因編碼，以主動轉(zhuǎn)運方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖[2]。SGLT家族有多個亞型，其中SGLT1和SGLT2主要負(fù)責(zé)糖的轉(zhuǎn)運。SGLT1主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管S3階段上皮細(xì)胞，在腎臟葡萄糖重吸收中占10%。SGLT2是一種膜蛋白，作用于人體腎小管的S1部位，是一種負(fù)載能力強(qiáng)、親和力低的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白，可將葡萄糖從腎小管轉(zhuǎn)運至腎小管細(xì)胞內(nèi)，占腎小管重吸收葡萄糖的90%[3]。因此，SGLT2抑制劑可通過減少腎重吸收葡萄糖，增加尿糖排出，進(jìn)而降低血糖[4]，且作為單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療2型糖尿病的有效性和安全性已得到證實[5-8]。截至2017年12月底，國外共有7個應(yīng)用于2型糖尿病治療的SGLT2抑制劑獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，包括達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、依帕列凈、托格列凈、魯格列凈和埃格列凈。

2 SGLT2抑制劑在心血管疾病人群中的應(yīng)用

2型糖尿病中死亡率最高的大血管并發(fā)癥是糖尿病相關(guān)心血管疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、糖尿病心肌病、糖尿病心臟自主神經(jīng)病變等。患有2型糖尿病的老年人多合并心血管疾病，目前降糖藥物在降糖同時也越來越多地關(guān)注心血管的保護(hù)作用?；贑ANVASⅢ期臨床研究的結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)了卡格列凈的一個新適應(yīng)癥，用于存在心血管疾病的2型糖尿病患者，可降低因心血管疾病引起的主要不良事件的風(fēng)險，包括心臟病發(fā)作、中風(fēng)或死亡。CANVAS研究是首個在超過10 000例存在心血管病史（65%）或至少合并兩個心血管危險因素（35%）的2型糖尿病患者中評估卡格列凈的療效、安全性及持久性的臨床研究項目。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈可使心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡的綜合風(fēng)險降低14%。在心血管疾病患者中，使心血管死亡的綜合風(fēng)險降低了18%。在一項觀察卡格列凈對老年2型糖尿病患者心血管生物標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在2年隨訪中，卡格列凈可延遲老年2型糖尿病患者腦鈉肽、高敏肌鈣蛋白I的增高。這些心血管標(biāo)志物的改變說明卡格列凈對于降低心血管風(fēng)險有益。Bode等[9]也評價了卡格列凈在55～80歲老年患者應(yīng)用的有效性及安全性。結(jié)果顯示：高劑量（300 mg）組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量（100 mg）組，建議老年患者應(yīng)用劑量為100 mg，如增加劑量需權(quán)衡利弊[10]。2017年9月27日恩格列凈被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國上市。關(guān)于恩格列凈的心血管結(jié)局事件試驗（EMPA-REGOUTCOME）[11]的結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈可顯著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中組成的復(fù)合終點事件達(dá)14%，減少因心力衰竭導(dǎo)致的住院（35%）及全因死亡風(fēng)險（32%）。在一項對伴心血管疾病的2型糖尿病患者的研究顯示，達(dá)格列凈能很好地降低患者糖化血紅蛋白與體重，且不增加低血糖風(fēng)險，具有良好的耐受性[12]。

3 SGLT2抑制劑在腎功能不全人群中的應(yīng)用

隨著年齡增加，老年人腎小球濾過率（eGFR）呈下降趨勢。在我國超過1億的糖尿病患者中，約有3410萬是伴隨腎功能下降的65歲以上老年人，這些患者在選擇降糖藥物時更多關(guān)注其對腎功能的影響[13]。由于SGLT2抑制劑在發(fā)揮藥效時依賴腎臟重吸收，故患者腎功能會影響藥物作用。研究發(fā)現(xiàn)，在對伴有重度腎功能不全或3期慢性腎功能不全的2型糖尿病患者，應(yīng)用卡格列凈（100 mg/d或300 mg/d）后，可明顯降低糖化血紅蛋白及空腹血糖水平，且對伴有中度腎功能不全的2型糖尿病患者也有良好的耐受性[14]。一項長期隨訪發(fā)現(xiàn)，如2型糖尿病患者初期eGFR下降，應(yīng)用卡格列凈后患者尿蛋白/肌酐有降低的趨勢[15]。由此提示我們對eGFR下降人群卡格列凈有一定的腎臟保護(hù)作用。而對伴有中度腎功能不全的2型糖尿病患者應(yīng)用達(dá)格列凈后，發(fā)現(xiàn)其降糖效果與安慰劑相比無差異，提示達(dá)格列凈并不適用于中度甚至重度腎功能不全的2型糖尿病患者。目前FDA規(guī)定達(dá)格列凈的應(yīng)用條件之一為eGFR≥60 ml/min，eGFR為45～60 ml/min者建議減少劑量至100 mg，eGFR≤45 ml/min者禁用。進(jìn)一步提示，達(dá)格列凈要發(fā)揮良好的降糖效果需患者具有良好的腎功能水平[15]。歐洲藥品管理局（EMA）規(guī)定對于eGFR≤60 ml/min的患者禁用恩格列凈，對于使用該藥后eGFR為45～60 ml/min的患者建議減少劑量至10 mg，當(dāng)用藥后eGFR≤45 ml/min的患者禁用恩格列凈。伊格列凈是由安斯泰來公司研發(fā)的，于2014年在日本獲準(zhǔn)上市。一項研究發(fā)現(xiàn)，將伊格列凈分別應(yīng)用于輕度和中度腎功能不全的2型糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，伊格列凈可明顯降低輕度腎功能不全患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖，而中度腎功能不全患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖并無變化。由此提示伊格列凈對輕度腎功能不全患者的血糖有改善作用[16]。勃林格殷格翰公司開發(fā)的依帕列凈于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市。研究發(fā)現(xiàn)[17]與安慰劑相比，依帕列凈可有效降低伴有2期或3期慢性腎功能不全2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白，且耐受性良好，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，提示依帕列凈并不適用于伴慢性腎功能不全的患者。

4 SGLT2抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)

老年糖尿病患者是尿路感染及腫瘤發(fā)生的高風(fēng)險人群。由于SGLT2抑制劑通過增加尿糖排泄方式起到降糖作用，目前此類藥物報道的不良反應(yīng)主要集中在尿路感染及生殖系統(tǒng)感染[18]。研究發(fā)現(xiàn)在尿路感染方面，卡格列凈和恩格列凈尿路感染發(fā)生人數(shù)與對照組相比無明顯差異，亞組分析也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而達(dá)格列凈的整體感染人數(shù)明顯多于對照組（P＜0.01）。在生殖感染方面，卡格列凈、恩格列凈及達(dá)格列凈的整體感染人數(shù)明顯多于對照組（P＜0.01）。可見達(dá)格列凈使泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)炎癥的發(fā)病率增加已得到證實。但無論是尿路感染還是生殖系統(tǒng)感染，都可通過藥物治愈[19,20]。

此外，SGLT2抑制劑與癌癥的相關(guān)性被人們所關(guān)注。在一項使用達(dá)格列凈的實驗組中，腫瘤的發(fā)病率增加（膀胱癌、乳腺癌），但發(fā)生腫瘤的患者中6例在使用達(dá)格列凈前已出現(xiàn)血尿，因此不能說明達(dá)格列凈與腫瘤的相關(guān)性[18]。Reilly等[21]進(jìn)行的動物體內(nèi)體外實驗提示，達(dá)格列凈不增加致癌風(fēng)險，但臨床試驗中，與安慰劑相比，應(yīng)用達(dá)格列凈患者患膀胱癌和乳腺癌的幾率有所增加，因此提示高?；颊呷詰?yīng)謹(jǐn)慎使用。而一項關(guān)于卡格列凈安全性的分析顯示，其導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異，故SGLT2抑制劑是否能誘發(fā)腫瘤尚無明確定論，仍需大量動物實驗及臨床研究予以證明。除上述不良反應(yīng)，SGLT2抑制劑還有誘發(fā)低血壓、低血糖、鼻咽炎等報道，但發(fā)生幾率較低。

5 小結(jié)

SGLT2抑制劑是一類全新作用機(jī)制的降糖藥物，與傳統(tǒng)降糖藥物作用靶點不同，在有效降低血糖的同時，展現(xiàn)出更優(yōu)的藥物耐受性。但在一些特殊人群中的療效及安全性還需引起人們的關(guān)注。老年人是慢性病及共病的高發(fā)人群，SGLT2抑制劑在老年患者中的應(yīng)用需采用個體化治療方案，盡可能發(fā)揮其心、腎方面的保護(hù)作用，減少相關(guān)不良反應(yīng)。希望有更多臨床研究來積累我國患者特別是老年患者用藥后的經(jīng)驗，以期為臨床提供更多參考。