女性易患射血分數(shù)保留心力衰竭的研究進展

于曉丹，馬梅芳，劉永銘

作者單位：1 730000 蘭州,蘭州大學第一臨床學院;2 730000 蘭州,蘭州大學第一醫(yī)院老年心血管病科

射血分數(shù)保留心力衰竭（HFpEF）是臨床常見疾病，對女性影響較大，據(jù)估計約占整個HFpEF的50%，本文評估了男女心臟結構和功能差異，以及女性易患HFpEF可能的心外因素及合并癥，強調女性特有的潛在因素（如雌激素丟失、妊娠等）。以期通過評估性別差異對HFpEF的影響為HFpEF臨床干預和治療提供指導。

1 流行病學

HFpEF是當代心臟學中最重要的挑戰(zhàn)之一，大型流行病學研究顯示，HFpEF患者可占到心力衰竭（HF）人群的50%[1]。盡管在特定年齡段HF發(fā)病率呈下降趨勢，但其下降趨勢遠不如射血分數(shù)減的低心力衰竭（HFrEF）明顯，且患HFpEF的風險隨年齡增長而急劇增加[2]。流行病學研究證實，HFpEF患者中，女性數(shù)量遠超男性，約占整個HFpEF的50%。一項研究比較了4458例女性和4010例男性HFpEF的基線特征，發(fā)現(xiàn)女性年齡較大，肥胖和高血壓的發(fā)生率更高，但患冠心病或心房顫動（房顫）的可能性較小。女性有更多體征和充血癥狀，生活質量較差。但女性住院率和生存率均高于男性，猝死風險僅為男性的50%。

2 心臟結構與功能

2.1 心室硬度和動脈男女出生時心肌細胞數(shù)量相似，但老年女性心肌細胞數(shù)量和質量的下降相對較弱[3]。在主動脈瓣狹窄的后負荷壓力中，老年男性更可能出現(xiàn)收縮功能障礙，而女性則常見于左室肥大[4]。另外女性收縮期和舒張期的左室彈性（硬度）也比男性高。向心性肥厚會引起早期室腔充盈缺損，而室壁僵硬度增加使心室順應性下降，均會促進心臟舒張功能障礙。性別對由年齡或主動脈瓣狹窄施加的后負荷壓力的適應因性別而異，女性更可能維持收縮期左室功能，并發(fā)展成為左室肥大和舒張功能障礙。相比于老年男性HFpEF患者，女性患者有更高的左心房容積指數(shù)及較低的心房射血水平，也會增加老年女性發(fā)生HFpEF[5]。除了心室的基本改變外，已知血管功能的改變也與HFpEF的病理生理有關，大動脈僵硬和內皮功能障礙的增加會導致更早和放大的波反射，增加搏動性后負荷和削弱冠狀動脈血流，導致舒張功能障礙[6]。女性有更高的脈壓，更小更硬的主動脈弓，更早的反射波，這與體型和心率無關[7]。在任何年齡，女性的主動脈根部直徑都更小，導致脈壓升高。隨年齡增長，這種動脈-心室耦聯(lián)在男性中得以保留，在女性中逐漸減弱，從而使女性易于發(fā)生HFpEF[7]。

2.2 舒張功能左室舒張功能不全是HFpEF的重要病理生理機制。女性左室射血分數(shù)較高，但隨年齡增長，女性收縮長軸收縮速度下降更為明顯。一項研究發(fā)現(xiàn)健康男性和女性左室舒張功能受年齡影響，20～40歲的年輕女性舒張功能優(yōu)于年輕男性，而在年齡較大的觀察對象中，性別產生的差異相反。大于60歲的女性與同齡男性相比，主要表現(xiàn)為舒張期左室長軸延長速率顯著下降及達到心尖旋轉峰值的時間顯著延長[8]。與男性相比，HFpEF運動中女性心肌和骨骼肌反應更嚴重（包括運動時外周氧攝取、右心室和左心室收縮儲備及舒張儲備更差[9]）。以上研究表明，與男性相比，女性舒張功能不全及儲備功能分別與年齡和運動程度的相關性較大，性別對舒張功能的影響可能會導致女性更易發(fā)生心室舒張功能不全。

3 心外因素

3.1 肺動脈高壓肺動脈高壓是HFpEF的重要病理生理和臨床特征。女性HFpEF患者罹患特發(fā)性肺動脈高壓的可能性是男性4倍，并伴肺動脈血管收縮和肺動脈重構[10]。先前研究已證實HFpEF患者中，女性肺動脈高壓患病率較高，可能與血管反應性增強或血管擴張儲備減弱有關，可通過鹽水輸注后肺動脈壓的急劇上升來證明[11]。重要的是，在健康人類中，與男性和年輕女性相比，快速輸注鹽水對老年女性增加的充盈壓力更大，表明與男性相比，血流介導的肺動脈擴張儲備較小[11]。

3.2 炎癥炎癥被認為是HFpEF發(fā)展的一個重要危險因素，HFpEF中合并癥導致全身炎癥狀態(tài)，從而誘導冠脈微血管內皮細胞的氧化應激，降低了心肌一氧化氮的生物利用度，并導致心肌細胞內蛋白激酶G活性降低，使心肌細胞變得僵硬和肥大。與男性相比，女性有更高的促炎基因表達及炎性細胞因子水平，更高的CD4和CD8T細胞活化，以及整體的全身炎癥反應增強[12]。非心臟合并癥加劇了炎癥，這些疾病尤其在女性中普遍存在（如高血壓、肥胖、糖尿病等疾病），另外大多數(shù)自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、甲狀腺炎)會使機體免疫反應增強，這些疾病在女性中更為普遍，并可能與HFpEF相關。

4 女性特有危險因素

4.1 性激素目前普遍認為雌激素會影響女性的心血管健康。雌激素在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮了多種保護作用，如抗氧化、抗炎、抑制冠脈平滑肌細胞增殖、動脈粥樣硬化形成和血栓形成[13]。雌激素已被證明可以調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮、一氧化氮合酶和利鈉肽系統(tǒng)，從而限制心肌重塑和纖維化，促進體液和電解質平衡，并減弱微血管功能障礙[14]。另外Li等總結了雌激素對左室舒張功能的影響:線粒體調節(jié)功能、心肌肥厚、Ca2+穩(wěn)態(tài)和肌動蛋白異構體轉換，這些均會影響舒張功能[15]。因此雌激素的缺乏可部分解釋女性HFpEF易感性。

4.2 妊娠妊娠會影響心肌結構和功能。分娩（≥3次）也與HFpEF有關，胎次越高，對舒張儲備、肺血管阻力和收縮功能障礙等多種生理參數(shù)的損害越大[16]。此外子癇前期可能導致妊娠期間內皮功能障礙[17]，且與顯著的長期心血管疾病有關，尤其是使未來HF增加4倍[18]。左室重構和舒張功能障礙是先兆子癇的公認特征。產后6～12個月，左室重構和舒張功能障礙持續(xù)存在，2年內發(fā)生高血壓的風險約為15倍[19]，兩者都易發(fā)生HFpEF。心臟舒張功能也取決于心肌細胞在關鍵結構蛋白（如肌聯(lián)蛋白）影響下的心肌僵硬程度。肌聯(lián)蛋白的機械性能受其磷酸化狀態(tài)的影響，磷酸化狀態(tài)可以被蛋白激酶A和g調節(jié)，前者可被雌激素下調[20]。細胞外信號調節(jié)激酶2被黃體酮激活，黃體酮在妊娠時誘導心肌肥大，并可能影響肌動蛋白的磷酸化[21]。

總之，心臟和血管結構與功能的性別相關差異，對衰老的差異適應，炎癥反應增強，似乎部分解釋了老年女性易患HFpEF的傾向。女性額外地暴露于妊娠、先兆子癇和更年期的獨特風險中，可能進一步增加其HFpEF的風險。

5 合并癥

5.1 高血壓高血壓是HFpEF最常見的合并癥，多數(shù)研究表明HFpEF女性患者高血壓病史比男性更普遍，長期高血壓患者交感神經及腎素-血管緊張素系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，參與心臟重塑病理過程[22]。高血壓女性發(fā)生左心室肥厚的危險更大，高血壓易導致女性發(fā)生向心性肥厚，心室室壁厚度增加，室腔變小，而男性則易發(fā)生離心性肥厚[8]。

5.2 心房顫動（房顫）房顫和HFpEF經常并存，雖然在HFpEF中男性患者更易合并房顫[23]，但在房顫患者中，女性比男性有更大的左房容積指數(shù)和更低的左房射血分數(shù)[24]，房顫時心房減少了對心室充盈，并縮短舒張充盈時間，促進舒張性HF的發(fā)生，房顫似乎主要增加了女性HFpEF的風險[25]。其房顫住院死亡率也主要與女性相關[23]。

5.3 冠心病冠心病是男性發(fā)生HFpEF的主要危險因素，雖然男性更有可能有梗阻性冠脈病變，但女性往往有微血管和內皮功能障礙，動脈壁增厚并伴有非梗阻性冠脈疾病及血管痙攣，從而導致左心室缺血和纖維化。冠脈微血管狹窄、內皮功能障礙和心肌纖維化均可能導致左心室舒張功能障礙和心臟儲備功能受損。

5.4 肥胖在HFpEF中女性患者更易伴肥胖合并癥。研究發(fā)現(xiàn)絕經后婦女的心臟對高血壓和肥胖癥的反應更敏感，女性表現(xiàn)出更大的左室質量和相對室壁厚度。一項大型研究對22 681例參與者進行了長達12年的跟蹤調查，結果顯示在女性中，體質指數(shù)和胰島素抵抗與HFpEF的發(fā)生比HFrEF的發(fā)生更為密切相關。

5.5 糖尿病可導致內皮功能下降、血管順應性降低，糖尿病對女性HF有更明顯的影響，使女性HF風險增加5倍，男性僅為2.4倍[26]。在女性中，糖尿病與HFpEF間的相關性更強，可能與糖耐量降低與女性較高的左室質量和室壁厚度有較強相關性有關[23]。

在心臟機構與功能等方面男女間均存在差異，但HFpEF不是女性所特有，雖然男女HF都是由衰老、高血壓、糖尿病、肥胖和缺血性心臟病引起的[27]，但兩者對合并癥反應不同，因此，性別影響似乎是顯而易見的，然而Ho等[27]分別開展了HFpEF和HFrEF的風險預測模型，發(fā)現(xiàn)調整這些危險因素可消除HFpEF發(fā)病率的性別差異。但男性仍是HFrEF的重要預測因子，風險比為2[27]。男女對心肌梗死后心肌反應不同有關，女性在心肌梗死時對心肌細胞丟失有更強的抵抗力，男性在致命心肌梗死后梗死周圍凋亡指數(shù)高出10倍[28]，女性對心肌細胞死亡的相對抵抗力導致心肌梗死后較少的偏心性左室重構，并對HFrEF的發(fā)展起到保護作用。因此，HF的性別差異是否真的歸因于男性對HFrEF的易感性，而不是女性對HFpEF的易感性，尚不清楚。本文強調的性別差異可解釋女性HFrEF風險較低的原因，其中，女性存在舒張功能障礙、炎癥、微血管功能障礙和肺動脈反應性傾向，這些因素是HFpEF的核心，也可能導致HFrEF，尚需進一步探索。

綜上所述，HFpEF患者在心臟結構、功能、免疫系統(tǒng)生物學等方面性別差異巨大，女性還存在特有的危險因素（如雌激素丟失等），這些因素使女性成為HFpEF發(fā)展的主要對象。因此針對HF不應忽視性別因素，目前HFpEF的性別針對性治療還遠未成為現(xiàn)實，但它代表了個體化醫(yī)療的一個重要發(fā)展方向。認識HFpEF的性別差異，有助于利用其機制更好的認識HFpEF綜合征，并開發(fā)新的臨床性別差異管理方法，以期形成和完善精準醫(yī)療，使患者更受益。