非酒精性脂肪性肝病藥物治療進(jìn)展

薛珠，汪茂榮

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京；2. 東部戰(zhàn)區(qū)總院秦淮醫(yī)療區(qū)(原八一醫(yī)院)肝病中心，江蘇 南京)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是臨床最常見的肝臟疾病，具有彌漫性肝細(xì)胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)特點(diǎn)，但無過量飲酒等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他原因，患者通常存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征(MetS)相關(guān)表現(xiàn)。根據(jù)疾病的發(fā)展過程可分為非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、 非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis， NASH)、NAFLD 相關(guān)肝硬化，最終可發(fā)展為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)。目前已知以下幾類方法可用于治療NAFLD：飲食和運(yùn)動(dòng)、針對(duì)MetS 和肝臟損傷的藥物治療、代謝手術(shù)、肝臟移植手術(shù)。而在NAFLLD 藥物治療方面，目前分為以下幾類：抗糖尿病藥物、抗氧化劑、降脂藥、FXR 激動(dòng)劑、腸道微生物。

1 藥物治療現(xiàn)狀

中國指南建議二甲雙胍用于NAFLD 患者T2DM 的預(yù)防和治療。他汀類可安全用于 NAFLD 和 NASH 患者防治心血管事件，但無充足證據(jù)顯示他汀可改善NASH 和肝纖維化。人胰高糖素樣肽 -1(GLP-1)類似物利拉魯肽不僅具備多重降糖機(jī)制，而且能夠減肥和改善IR，適合用于肥胖的 T2DM 患者的治療。歐美一些指南只推薦作為胰島素增敏劑的吡格列酮和作為抗氧化劑的維生素E 用于治療NASH。

2 藥物治療進(jìn)展

2.1 二甲雙胍

雖然NAFLD 的發(fā)病機(jī)制目前暫不明確，但是根據(jù)接受度最高的“二次打擊”學(xué)說，以及現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)表明，疾病的發(fā)生與胰島素抵抗(IR)相關(guān)，藥物增加胰島素敏感可用于治療NAFLD 和預(yù)防糖尿病。雖然2 型糖尿病降糖治療的基礎(chǔ)用藥是二甲雙胍，一種amp 激活的蛋白激酶激活劑，盡管有數(shù)據(jù)表明二甲雙胍可以改善患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)(包括HCC)，但未能顯示出組織學(xué)益處[1]。所以二甲雙胍不作為NAFLD 推薦治療藥物，只在有特定適應(yīng)征的情況下才批準(zhǔn)使用。

2.2 胰島素增敏劑

吡格列酮是一種具有胰島素增敏作用的PPAR-γ 激動(dòng)劑，屬于噻唑烷二酮類(TZDs)藥物。吡格列酮在T2DM 患者中有很多治療NASH 的證據(jù)，并可以改善肝臟組織學(xué)。在一項(xiàng)RCT中，55 名糖耐量異常或T2DM 患者(平均HbA1c 6.2%)和肝活檢證實(shí)的NASH 被隨機(jī)分配到6 個(gè)月的低熱量飲食加吡格列酮(每日45mg)或低熱量飲食加安慰劑治療。吡格列酮可改善胰島素敏感性和氨基轉(zhuǎn)移酶，脂肪變性(P=0.003)，氣球樣壞死(P=0.02)和炎癥(P=0.008)[2]。另一項(xiàng)RCT 評(píng)估了長期吡格列酮治療患者(n=101)和活檢證實(shí)的NASH 和前驅(qū)糖尿病或T2DM(n=52)的療效和安全性。所有患者均接受低熱量飲食(卡路里攝入量維持500 千卡/天)，然后隨機(jī)分配到吡格列酮(45毫克/天)或安慰劑18 個(gè)月。在隨機(jī)分配到吡格列酮的患者中，58%達(dá)到了主要結(jié)果(在兩個(gè)組織學(xué)類別中NAS 減少至少2 個(gè)點(diǎn)而沒有纖維化惡化)。吡格列酮治療也與組織學(xué)評(píng)分的改善相關(guān)(P=0.039)。所有持續(xù)超過36 個(gè)月的治療，在18 個(gè)月時(shí)期代謝和組織學(xué)改善[3]。此外，吡格列酮可使T2DM 患者的肝纖維化和脂肪組織胰島素敏感性顯著降低[4]。在晚期纖維化(F3-F4 期)的情況下，薈萃分析顯示吡格列酮在NASH 和T2DM 患者中使用可改善纖維化，即使在沒有糖尿病的患者中也有作用[5]。體重增加，液體潴留和骨質(zhì)流失是吡格列酮治療的常見副作用，因此在開始治療前應(yīng)權(quán)衡其風(fēng)險(xiǎn)和收益。吡格列酮可以作為NASH 和T2DM 患者的一線治療，類似于二甲雙胍用于T2DM 患者的初始治療。然而，在吡格列酮常規(guī)用于治療T2DM 患者的NAFLD 之前，需要更多數(shù)據(jù)。

洛貝格列酮是一種新型TZD，目前是韓國可開具的T2DM用藥。洛貝格列酮在動(dòng)物模型中改善肝臟脂肪變性，與其他TZDs 作用相似。在一項(xiàng)最新的多中心臨床試驗(yàn)中，洛貝格列酮治療(每天0.5 毫克)24 周后通過瞬時(shí)肝臟彈性成像評(píng)估43 例T2DM 和NAFLD 患者的脂肪衰減參數(shù)(CAP)，可證實(shí)其改善肝酶并改善肝臟脂肪含量的作用[6]。

2.3 GLP-1RA

GLP1 受體激動(dòng)劑可改善血糖控制并減輕體重，它們已被批準(zhǔn)用于治療2 型糖尿病，并且市場(chǎng)上有幾種可適用于治療NAFLD 的藥物。2015 年的幾項(xiàng)試驗(yàn)表明，利拉魯肽(GLP-1類似物)在劑量高達(dá)3 mg QD 時(shí)可被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥[7]。試驗(yàn)顯示在1 年后63%的受治療個(gè)體體重減輕了5%以上[8]。據(jù)報(bào)道利拉魯肽在劑量為1.8 mg QD 時(shí)，一項(xiàng)每組有23 名患者的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明對(duì)肝組織學(xué)有顯著影響[9]。其副作用包括惡心和腹瀉。新的一項(xiàng)為期26 周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明， 利拉魯肽治療26 周后(每天1.8 mg)，患者的肝酶降低(利拉魯肽-8.20 IU / L vs.安慰劑-5.01 IU / L，P=0.003)。這種效應(yīng)可能是由利拉魯肽的減重和血糖控制效應(yīng)所介導(dǎo)的[10]。需要用利拉魯肽進(jìn)行更大規(guī)模的研究來證實(shí)其對(duì)T2DM 患者和NASH 的影響。

近期一項(xiàng)為期52 周隨機(jī)、雙盲、多中心、多對(duì)照組的試驗(yàn)評(píng)估了3 種劑量(3mg、7mg、14mg)口服索馬魯肽相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。研究表明，在治療第26 周，與安慰劑相比，3 種劑量口服索馬魯肽使糖化血紅蛋白和體重實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地降低，而在治療第52 周時(shí)，3mg、7mg、14mg 口服索馬魯肽治療組體重相對(duì)平均基線(85.9kg)分別降低1.0kg、2.9kg、4.3kg，安慰劑組體重增加0.6kg。

艾塞那肽治療T2DM 患者的NASH 沒有研究證據(jù)，但一項(xiàng)研究調(diào)查了其對(duì)NAFLD 的影響。研究者治療了60 名新診斷的肥胖患者，NAFLD 伴肝酶升高的T2DM 患者，使用艾塞那肽加甘精胰島素治療。艾塞那肽組ALT，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)水平(分別為93.3%和66.7%； P＜0.01)顯著低于胰島素組(P＜0.001)，脂肪肝逆轉(zhuǎn)率顯著高于胰島素組(P＜0.001)[11]。

2.4 DPP4

二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制劑在2 型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀(sitagliptin)作為一種口服DPP4 抑制劑，在既往研究中并沒有顯著降低糖尿病前期患者或NAFLD 糖尿病患者的肝脂肪變性[12]。最近新的試驗(yàn)顯示，用西格列汀治療2 型糖尿病患者4 個(gè)月后，葡萄糖和血清HbA1c，AST，ALT 和γ-GTP 水平顯著降低[13]。一項(xiàng)試驗(yàn)性臨床研究表明，西格列汀可以在治療1 年后改善T2DM 和NASH 患者的肝細(xì)胞氣球樣和肝酶水平[14]。然而，許多其他研究未能顯示西格列汀治療對(duì)肝臟脂肪含量，肝酶水平[15-17]或肝硬度的影響。

一項(xiàng)研究調(diào)查了維格列汀對(duì)T2DM 和NAFLD 患者的療效。在患有T2DM 和肝脂肪變性的患者中，維格列汀的平均空腹甘油三酯含量降低了27%，治療6 個(gè)月時(shí)從7.3%±1.0%(基線)降至5.3%±0.9%(終點(diǎn))，這變化與體重?zé)o關(guān)。此外，維格列汀組的ALT 從27.2 降至20.3 IU/L(P=0.007)。

2.5 SGLT2

鈉 - 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑越來越多地用于治療T2DM 促進(jìn)體重減輕。盡管一般不推薦SGLT2 抑制劑用于治療T2DM 患者的NAFLD，但近期報(bào)告有益效果的研究正在積累。

在一項(xiàng)比較達(dá)格列凈和DPP-4 抑制劑的回顧性研究中，達(dá)格列凈治療可改善T2DM 和NAFLD 患者的肝酶[18]。許多小型研究報(bào)道，達(dá)格列凈治療對(duì)T2DM 和NAFLD 患者的肝酶，肝臟脂肪含量和/或肝硬度水平有益。在57 例T2DM 和NAFLD 患者的隨機(jī)開放試驗(yàn)中，達(dá)格列凈顯著降低CAP(314 至290 dB /m； P=0.0424)和肝硬度測(cè)量值[19]。一項(xiàng) Omega-3 羧酸和達(dá)格列凈對(duì)糖尿病患者肝臟脂肪含量影響(EFFECT-II)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在達(dá)格列凈和Omega-3 聯(lián)合治療后，通過磁共振成像(MRI)衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)評(píng)估，可顯著降低肝臟脂肪含量。此外，達(dá)格列凈單藥治療可降低T2DM 和NAFLD患者的所有測(cè)量的肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物[20]。55 例日本T2DM 患者的另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，通過腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(肝臟- 脾臟(L / S)衰減比評(píng)估) CT)與非SGLT2 抑制劑治療相比，6個(gè)月的達(dá)格列凈治療顯著降低肝臟脂肪積累[21]。

2.6 抗氧化劑

由于氧化應(yīng)激是引起NASH 的主要致病因素之一，許多抗氧化劑已被證實(shí)可應(yīng)用于治療NAFLD。其中，與安慰劑相比，維生素E 顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶和改善脂肪變性[22,23]，這些結(jié)果也得到了最近對(duì)其外源性維生素E的薈萃分析的證實(shí)[24]。另外，維生素E 在降低NAFLD 患者血清轉(zhuǎn)氨酶，改善脂肪變性、炎癥和腫脹有顯著效果[25]。歐洲指南建議在NAFLD (B2，分級(jí)系統(tǒng))[26]中使用維生素E。但是有證據(jù)表明，長期服用維生素E 可能增加出血性卒中發(fā)病率和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2.7 降脂藥

雖然目前沒有有效數(shù)據(jù)表明他汀類降脂藥可有效用于治療NAFLD，但已有的數(shù)據(jù)表明，使用他汀類藥物對(duì)NAFLD 患者可降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。此外，他汀類藥物改善肝臟組織學(xué)，降低NAFLD 患者的心血管發(fā)病率和死亡率[28]。最重要的是它們還被證明可以降低肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)并減少肝硬化和肝硬化失代償?shù)倪M(jìn)展[29,30]。在臨床前模型中，它們顯示出對(duì)纖維發(fā)生和血管生成的有益影響，并且特別影響脂肪變性動(dòng)物模型中的胰島素抵抗，內(nèi)皮功能和門靜脈壓力[31,32]。鑒于內(nèi)皮功能障礙的作用和NASH 早期發(fā)展中肝內(nèi)阻力的增加，這些發(fā)現(xiàn)有助于他汀類藥物作為NASH 治療中的輔助藥物[33]。不幸的是，盡管有這些有益的作用，他汀類藥物在NAFLD 患者中仍然處方不足，主要是因?yàn)樵诟蚊干叩那闆r下不鼓勵(lì)使用這些藥物[34]。但最近的研究表明，NAFLD 患者使用他汀類藥物引起藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)并未增加[35,36]，因此他們?nèi)绻谘惓０Y治療的背景下有適應(yīng)癥，應(yīng)該使用。

另一種降脂劑是依折麥布(ezetimibe)，它是一種膽固醇吸收抑制劑，已被提議用于治療NAFLD[37]。然而，根據(jù)最近的一項(xiàng)分析，盡管一些研究顯示依折麥布對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶、肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞膨脹有好處，但在NAFLD 中依折麥布處方使用的證據(jù)仍然缺乏[38]。

2.8 FXR 激動(dòng)劑

奧貝膽酸是一種FXR 受體激動(dòng)劑，可以抑制膽酸合成，在NAFLD 糖尿病患者的2 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，奧貝膽酸減少了肝臟纖維化和纖維化的標(biāo)志物，但它也降低了胰島素抵抗[39]。目前有兩項(xiàng)研究在評(píng)估奧貝膽酸在非肝硬化性NASH合并肝纖維化中的作用和因NASH 導(dǎo)致的代償性肝硬化中的作用。該藥物的不良反應(yīng)是瘙癢和LDL 膽固醇升高。FXR在膽汁酸代謝中起重要作用，但也影響幾種代謝，炎癥和纖維通路。FXR 存在于肝臟和腸道，根據(jù)部位有一些不同的效果[40]。膽汁酸是FXR 的天然配體。

目前正在開發(fā)幾種非膽汁酸FXR 激動(dòng)劑。Cenicriviroc 是CCR2 和CCR5 雙重拮抗劑。CCR2 和CCR5 在巨噬細(xì)胞募集和極化中起重要作用，并且與NASH 發(fā)病機(jī)理有關(guān)。最近完成并報(bào)告了包括289 名患者在內(nèi)的大型試驗(yàn)分析顯示炎癥的全身性降低顯著，但這并未轉(zhuǎn)化為對(duì)NASH 的明顯影響。相比之下，就抗纖維化而言，cenicriviroc 與安慰劑相比，存在顯著的優(yōu)勢(shì)。該藥物目前處于第3 階段，其中抗纖維化是主要終點(diǎn)。Selonsertib是一種凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1，參與對(duì)各種應(yīng)激的反應(yīng))抑制劑，在72 例患者的抗纖維化策略中，在6 個(gè)月的試驗(yàn)中聯(lián)合使用或不聯(lián)合使用simtuzumab 進(jìn)行檢測(cè)[41]。selonsertib 在抗纖維化方面優(yōu)于安慰劑，對(duì)脂肪性肝炎或代謝特征沒有影響。Aramchol 是一種膽汁酸 - 脂肪酸結(jié)合物，在小鼠中顯示出一定的效果[42]。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是肝臟脂肪量的減少(總體肝臟脂肪沒有明顯減少，但根據(jù)磁共振(MR)光譜法觀察到肝臟脂肪減少5%的患者比例顯著增加)。以色列對(duì)60 名患有NAFLD的患者(只有少數(shù)患有NASH)的研究表明，通過MR 光譜法測(cè)量顯示服用300 mg 劑量的試驗(yàn)患者肝臟脂肪含量降低[43]。

2.9 腸道微生物

益生菌是一種不可消化的物質(zhì)，能夠促進(jìn)腸道中有益微生物的生長，而益生菌是一種活微生物，當(dāng)給予足夠的量時(shí)，對(duì)宿主的健康有益[44]。最近的一項(xiàng)分析表明，益生元和益生元能減少肝酶和肝酶的活性，也能改善利吡丙嗪對(duì)炎癥的作用[45]。有研究證實(shí)，益生菌可以降低肝臟脂肪含量、血清轉(zhuǎn)氨酶水平、TNF-alpha 和白細(xì)胞介素6 水平[46]。這些作用的一個(gè)可能解釋是短鏈脂肪酸產(chǎn)量的增加、宏量營養(yǎng)素吸收的延遲、屏障功能的改善、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及對(duì)膽汁酸代謝的影響。但是，還需要進(jìn)一步的研究來更好地確定益生菌的作用和劑量。

3 未來與展望

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，對(duì)于NAFLD 藥物的開發(fā)更具挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)在的NAFLD 藥物治療主要針對(duì)脂肪性肝炎活動(dòng)及有一定纖維化的患者。由于目前還沒有令人滿意的NASH 藥物，需要發(fā)現(xiàn)更多的分子靶點(diǎn)，進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，上市更多有效、安全的藥物。