中藥治療兒童腺樣體肥大療效及安全性的Meta 分析

馬鳳娟，袁雪晶，牛肖飛

(南京市高淳中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京)

0 引言

腺樣體肥大是兒童時(shí)期的常見(jiàn)病，其發(fā)病率為9.9%-22.9%[1]。該病主要好發(fā)于10 歲以下兒童，其病變部位主要在鼻咽部，臨床上常變現(xiàn)為鼻塞、流涕、睡眠打鼾、張口呼吸等癥狀，若未及時(shí)治療可出現(xiàn)鼻竇炎、中耳炎及腺樣體面容等并發(fā)癥，隨著病程進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、注意力不集中和性格暴躁等[2]；甚至?xí)霈F(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)上多主張采用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥等，甚者手術(shù)治療。但研究表明西藥療效欠佳，而過(guò)早手術(shù)切除將會(huì)造成患兒暫時(shí)性免疫缺陷[3]，且不可避免的會(huì)對(duì)患兒及家長(zhǎng)造成不同程度的心理負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，中藥治療兒童腺樣體肥大效果明顯，通過(guò)中醫(yī)辨證治療能防治腺樣體的反復(fù)增生，改善患兒氣道阻塞癥狀，一定程度上可以避免手術(shù)，受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文就中藥治療腺樣體肥大療效的RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，以期為臨床的研究和應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、 PubMed、The Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中所有關(guān)于中藥治療腺樣體肥大的文獻(xiàn)，檢索年限從建庫(kù)起2019 年12 月31 日。中文檢索詞為“中藥”、“中醫(yī)”“鼻窒”、“腺樣體肥大”、“扁桃體肥大”、“鼾癥”、“鼾眠”、“痰核”、“乳蛾”。英文檢索詞：adenoidal hypertrophy、 Chinese medicine、TCM、Randomized controlled trials。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對(duì)象符合《實(shí)用小兒耳鼻咽喉科學(xué)》 腺樣體肥大診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡小于14 歲；(3)治療方法：治療組為中藥湯劑，對(duì)照組為中成藥或西藥常規(guī)治療，具體劑量和種類沒(méi)有限制，治療療程大于4 周；(4)結(jié)局指標(biāo)：包括臨床有效率、癥狀積分、A/N 比值、腺樣體體積積分、不良反應(yīng)；(5)文獻(xiàn)是公開(kāi)發(fā)表在從建庫(kù)起—2019 年12 月31 日的期刊上，RCT 文獻(xiàn)，包括半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，兩組入組時(shí)基線一致，文章的類型僅限中文或英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①治療組不是單純使用中藥湯劑的；②治療療程小于4周；③無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；④重復(fù)發(fā)表的或無(wú)法獲取原文的文獻(xiàn)；⑤無(wú)統(tǒng)計(jì)分析或統(tǒng)計(jì)分析方法錯(cuò)誤的研究。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)

①臨床療效：總有效率=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)；②癥狀積分：將AH 的主要癥狀鼻塞、打鼾、張口呼吸、睡眠困難按照嚴(yán)重程度計(jì)0、1、2、3 分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重；③A/N 比值：采用鼻咽部X 線側(cè)位攝片確定腺樣體大?。篈(腺樣體厚度)/N(鼻咽腔寬度)≤0.60為輕度肥大；0.60＜A/N＜0.70 為中度肥大；A/N＞0.71 為病理性肥大[4]；④腺樣體體積積分：電子鼻咽鏡檢查: 腺樣體I 度肥大指腺樣體組織占據(jù)鼻咽腔≤25%，后鼻孔通暢，計(jì)1 分；腺樣體Ⅱ度肥大指腺樣體組織占據(jù)鼻咽腔26%-50%，咽鼓管咽口未阻塞，計(jì)2 分；腺樣體Ⅲ度肥大指腺樣體組織占據(jù)鼻咽腔51%-75%，阻塞后鼻孔及部分咽鼓管咽口，計(jì)3 分；腺樣體Ⅳ度肥大指腺樣體組織占據(jù)鼻咽腔≥75%，后鼻孔下緣及咽鼓管咽口均被遮擋，計(jì)4 分[4]；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

文獻(xiàn)資料提取由兩位作者獨(dú)立篩選并提取，意見(jiàn)不一致時(shí)可以通過(guò)討論或由第三者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：①研究的題目、第一作者姓名、發(fā)表日期；②治療組、對(duì)照組樣本量、干預(yù)措施和療程；③結(jié)局指標(biāo)；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)要素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù) Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)分配的方法；(2)分配隱藏；(3)是否對(duì)醫(yī)生和患者雙方均施盲；(4)結(jié)果的盲法評(píng)價(jià)；(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；(6)是否有選擇性報(bào)告；(7)其他偏倚等方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。其中二分類變量采用比值比(OR)及95%的置信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量如單位統(tǒng)一時(shí)采用均數(shù)差(MD)，單位不統(tǒng)一時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及95%CI 表示效應(yīng)量。采用P 值和I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.1，I2≤50%時(shí)，表明納入的研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；P＜0.1，I2＞50%時(shí)，表明存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，且當(dāng)P＜0.01 時(shí)兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果納入的研究數(shù)據(jù)量少不適合進(jìn)行Meta 分析，使用描述性方法進(jìn)行分析。當(dāng)納入的研究≥10 篇時(shí)，使用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

共檢索出455 篇文獻(xiàn)，初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)205 篇，后閱讀標(biāo)題、摘要后剔除基礎(chǔ)研究及綜述及非RCT 文獻(xiàn)獲得150 篇，仔細(xì)閱讀全文后獲得文獻(xiàn)21 篇，排除干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入14 篇RCT，包含1247 例患者。流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

共納入14[5-18]篇文獻(xiàn)，所有納入研究的文獻(xiàn)都有文字描述治療組和對(duì)照組兩組基線資料差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施：治療組為中藥湯劑治療；對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療或中成藥治療；共納入1247 例，治療組626 例，對(duì)照組621 例，最大樣本量136 例，最小樣本量60 例。見(jiàn)表1。

2.3 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的14 篇文獻(xiàn)都提及到了隨機(jī)字樣，有6 篇描述了使用隨機(jī)數(shù)字表法，有1 篇描述了使用SPSS 軟件隨機(jī)分配入組，其余都未描述具體的隨機(jī)方法。納入的文獻(xiàn)都未描述病例脫落情況，也未描述是否進(jìn)行了分配的隱藏，也未交代是否采用盲法原則。納入文獻(xiàn)都無(wú)法確定是否進(jìn)行了選擇性報(bào)道結(jié)果和是否涉及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

納入的文獻(xiàn)中有13[5-9,11-18]篇報(bào)告了臨床總有效率，共納入1147 例患兒，其中對(duì)照組561 例，治療組566 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=0%，P=0.52，表明各研究之間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：中藥湯劑治療腺樣體肥大療效佳，兩組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.79，95%CI(2.73，5.25)，P＜0.00001]。見(jiàn)圖3。

2.4.2 癥狀積分

共4 篇[6,10,11,12]文獻(xiàn)報(bào)告了治療后鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀的緩解情況，共納入386 例患兒，其中治療組193 例，對(duì)照組193例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示分別為：鼻塞 P=0.45，I2=0%；打鼾 P=0.13，I2=46%，張口呼吸 P=0.62，I2=0%，表明各研究間同質(zhì)性高，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：中藥治療組緩解患兒鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀的療效明顯，兩組間差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.61，95%CI(-0.70，-0.51)，P＜0.00001]、[MD=-0.55，95%CI(-0.67，-0.42)，P＜0.00001]、[MD=-0.47，95%CI(-0.57，-0.37)，P＜0.00001]。見(jiàn)圖4。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

表1 納入研究文獻(xiàn)基本資料

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖3 納入研究臨床有效率Meta 分析

圖4 納入研究癥狀積分Meta 分析

圖5 納入研究的A/N 比值Meta 分析

2.4.3 A/N 比值

納入的文獻(xiàn)共5 篇[5,6,9,12,13]報(bào)道了A/N 比值，共納入了424 例患兒，其中治療組213 例，對(duì)照組211 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P＜0.00001，I2=90%，表明各研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：中藥治療組可以有效的縮小腺樣體的體積，兩組間差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.28，95%CI(-1.95，-0.61)，P=0.0002]。見(jiàn)圖5。

2.4.4 腺樣體體積積分

共4 篇[7,8,10,11]文獻(xiàn)報(bào)告了腺樣體體積積分，共納入340 例患兒，其中治療組170 例，對(duì)照組170 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明兩組內(nèi)各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%，)故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明中藥治療組療效高于對(duì)照組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.67，95%CI(-0.83，-0.50)，P＜0.00001]。見(jiàn)圖6。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

共3 篇[6,12,15]文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)反生情況，共納入333例患兒，其中治療組168 例，對(duì)照組165 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明兩組內(nèi)各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.18，I2=42%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明中藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率少于對(duì)照組，兩組間差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.0007]。見(jiàn)圖7。

2.4.6 發(fā)表偏倚分析

將研究＞10 篇的臨床總有效率的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見(jiàn)圖，可見(jiàn)納入的研究均在在錐形內(nèi)，但兩側(cè)不對(duì)稱，說(shuō)明其可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。分析造成偏倚的原因主要是：①低質(zhì)量小樣本的研究偏多②納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，因此可能存在語(yǔ)言的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。

2.5 討論

腺樣體又稱咽扁桃體，為咽淋巴環(huán)內(nèi)環(huán)的組成部分，是位于鼻咽頂壁與后壁交界處的一團(tuán)淋巴組織。正常生理情況下，兒童2～6 歲時(shí)增生最顯著，10～12 歲逐漸萎縮，成人基本消失[19]。腺樣體是免疫防御器官，對(duì)身體具有保護(hù)作用。它含有各個(gè)發(fā)育階段的淋巴細(xì)胞，是兒童呼吸道防御的門(mén)戶，兼有體液免液和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的作用[20]。目前研究認(rèn)為腺樣體肥大是由于反復(fù)的炎癥刺激造成的腺樣體病理性增大?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療，臨床常用如鼻用皮質(zhì)類固醇激素、白三烯受體拮抗劑等，有研究指出鼻用激素以緩解OSAHS 癥狀為主，無(wú)法治愈[21]，最主要的干預(yù)措施首選手術(shù)治療，但目前兒童腺樣體切除術(shù)的手術(shù)指征尚不明確，是否應(yīng)在兒童免疫功能尚不健全期間行手術(shù)治療仍存在爭(zhēng)議，且有研究表明特應(yīng)性體質(zhì)的患兒，腺樣體切除術(shù)不但原有的疾病不能治愈而且增加了上呼吸道感染的機(jī)率和特應(yīng)性疾病的發(fā)生率[22]。

腺樣體肥大中醫(yī)屬于“鼻窒”、“乳蛾”、“頏顙”“鼾證”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病病因病機(jī)及辨證治療等方面的認(rèn)識(shí)尚未完全統(tǒng)一。通過(guò)總結(jié)各醫(yī)家的治療經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)本病病因主要責(zé)之于痰濕、痰瘀、熱毒，病位在肺，與肝脾腎密切相關(guān)，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，治療以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱化痰、健脾益氣為主[23]。常用藥物有玄參、浙貝母、夏枯草、生地黃、蒼耳子、辛夷等?，F(xiàn)代藥理研究表明：玄參具有抗炎、抗菌及增強(qiáng)免疫功能[24]；夏枯草水提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌有抑菌效果[25]；浙貝母對(duì)耐藥菌具有逆轉(zhuǎn)作用[26]；辛夷、蒼耳子具有抗炎、抗過(guò)敏作用[27]。其中有體外試驗(yàn)研究證明辛夷對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制作用[28]；有研究表明腺樣體肥大的主要致病菌為流感嗜血桿菌， 其次為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[29]，文獻(xiàn)中所用的中藥經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)均對(duì)上述菌種有不同程度的抑制。兒童腺樣體肥大引發(fā)睡眠呼吸障礙的中醫(yī)診療專家共識(shí)認(rèn)為：中醫(yī)治療可以有效的減輕鼻腔局部炎癥，緩解鼻塞癥狀；可以改善腺樣體肥大引發(fā)的打鼾、張口呼吸癥狀，也可以減小腺樣體體積，使部分患兒避免手術(shù)治療[19]。

圖6 納入研究腺樣體體積積分Meta 分析

圖7 納入研究不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析

圖8 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖

本研究共納入14 篇文獻(xiàn)，采用Meta 分析方法分析評(píng)價(jià)中藥治療兒童腺樣體肥大的有效性及安全性，結(jié)果表明：中藥治療可以有效的緩解鼻塞、打鼾、張口呼吸的癥狀，縮小腺樣體的體積，且安全性高。

本研究尚存在的問(wèn)題：①本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，所有文獻(xiàn)都未描述是否進(jìn)行了分配的隱藏，也未交代是否采用盲法原則，容易出現(xiàn)選擇偏倚和實(shí)施偏倚，從而造成研究結(jié)果的偏倚；②本研究納入文獻(xiàn)的全是中文文獻(xiàn)，且臨床有效率療效指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，造成文章缺乏可靠性；③臨床有效率這一指標(biāo)的漏斗圖顯示納入研究均在錐形內(nèi)，但圖形不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚；④根據(jù)Meta 分析結(jié)果顯示：A/N 比值指標(biāo)經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2＞50%，提示各研究間存在異質(zhì)性，但均未做敏感性分析確定異質(zhì)性的原因。期待以后能有更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究來(lái)證實(shí)上述研究的可靠性，以期為臨床提供可靠的用藥依據(jù)。