稽留流產(chǎn)影響因素的Meta 分析

侯任，楊曉宇，盧劍

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林)

0 引言

稽留流產(chǎn)(missed abortion)亦稱過期流產(chǎn)，系指胚胎或胎兒已經(jīng)死亡，仍滯留在宮腔內(nèi)，未能及時(shí)自然排出者，是一種特殊類型的流產(chǎn)[1]。表現(xiàn)為早孕反應(yīng)消失，有先兆流產(chǎn)癥狀或無任何癥狀，子宮不再增大反而縮小。造成稽留流產(chǎn)的因素諸多，最近一項(xiàng)流行病學(xué)研究提示[2]：稽留流產(chǎn)的發(fā)生率高達(dá)13.4%，占自然流產(chǎn)的40%左右，且呈逐年增高趨勢。在研究稽留流產(chǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)中，各獨(dú)立樣本量較小，且研究納入的危險(xiǎn)因素不盡相同，研究結(jié)果之間差異較大，難以得出一個(gè)確定的結(jié)論。因此，本文采用Meta 分析方法，通過近年已發(fā)表的研究稽留流產(chǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)，為稽留流產(chǎn)的預(yù)防提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬方醫(yī)學(xué)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普、Pubmed、EMBASE 等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的稽留流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)因素病例對(duì)照研究，不包括未公開出版發(fā)行的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“稽留流產(chǎn)”、“胚胎停育”、“自然流產(chǎn)”、“流產(chǎn)”、“危險(xiǎn)因素”、“影響因素”、“流行病學(xué)研究”；英文檢索詞為“missed abortion”、“embryo damage”、“fetal abortion”、“fetal loss”、“risk factors”、“factors”等，所有檢索均采取主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行。檢索時(shí)限為：2000 年1 月至2019年1 月。為了防止遺漏，同時(shí)檢索所得文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)所采用的文獻(xiàn)為國內(nèi)外正式期刊雜志發(fā)表的分析稽留流產(chǎn)與流行病學(xué)研究的相關(guān)原始論著文章；(2)有明確的研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)；(3)研究方法為病例對(duì)照研究、橫斷面研究和隊(duì)列研究；(4)文獻(xiàn)語言為中文或者英文；(5)提供病例組、對(duì)照組人數(shù)，及兩組有危險(xiǎn)因素暴露的人數(shù)；(6)能夠直接獲得某一危險(xiǎn)因素單獨(dú)暴露水平與自然流產(chǎn)發(fā)生之間的OR 值及其95%CI，或者通過簡單的計(jì)算即可獲得。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)報(bào)告發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)不能獲取全文或信息量不足的文獻(xiàn)；(3)個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議論文或者其他系統(tǒng)評(píng)價(jià)類等無法利用的文獻(xiàn)；(4)非對(duì)照研究，數(shù)據(jù)不清或者有缺失、矛盾的文獻(xiàn)；(5)NOS 量表評(píng)分過低(＜5 分)的研究文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

事先設(shè)定文章篩選排除標(biāo)準(zhǔn)，并由2 位研究者獨(dú)立納入文獻(xiàn)和提取資料，并將結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，用設(shè)計(jì)好的表格提取數(shù)據(jù)。若遇到分歧，則討論是否納入，若仍有意見不一致，則與第3 位研究人員協(xié)商后決定。資料提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、研究地點(diǎn)、研究時(shí)間、樣本量、危險(xiǎn)因素等。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 推薦的紐卡斯?fàn)枺滋A量表(The Newcastle-Qttawa Scale，NOS)中的8 個(gè)條目對(duì)病例對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括病例組和對(duì)照組的選擇、可比性、暴露因素的測量這三大方面。MOS 總分9 分，得分7～9 分為高質(zhì)量研究，4～6 分為中等質(zhì)量研究，0～3 分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)Meta 對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析，計(jì)數(shù)資料效應(yīng)采用OR 值及其95% CI進(jìn)行描述。研究間的異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2＜50%，提示各項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性小或可以接受，則采用固定性效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P ≤0.1，I2≥50%，提示研究間異質(zhì)性較大，根據(jù)研究設(shè)計(jì)、樣本量大小進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，若結(jié)果異質(zhì)性仍較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性評(píng)估：采用森林圖大致評(píng)價(jià)異質(zhì)性；敏感性分析: 改變研究類型的納入標(biāo)準(zhǔn)，排除某些設(shè)計(jì)不太嚴(yán)格的研究重新分析數(shù)據(jù)；文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性評(píng)價(jià)：采用漏斗圖大致評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

從各數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1060 篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)初篩和終篩，最終納入24 篇文獻(xiàn)[3-26]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

納入的24[3-26]篇文章，其中文21 篇，英文3 篇，全部為病例對(duì)照研究。累計(jì)病例7662 例，對(duì)照8348 例。NOS 量表最常見的失分原因?yàn)楸┞督M為非盲法的面談及兩組無應(yīng)答率不同但是未描述原因不足，兩方面。見表1。

2.2 文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)及敏感性分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，寵物暴露P＞0.1，I2＜50%，采用固定效應(yīng)；其他因素P ≤0.1，I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型。影響胚胎停育的各項(xiàng)因素中體育鍛煉為保護(hù)因素，寵物飼養(yǎng)可能與稽留流產(chǎn)無關(guān)，其余均為危險(xiǎn)因素。

2.2.1 煙草暴露

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入17[3-6.10.12-18.20-22.24-26]篇文獻(xiàn)，分析煙草暴露和稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P＜0.00001，I2=95%)，故進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，排除1 項(xiàng)[20]與其他研究差距較大的研究，將其余16 項(xiàng)研究分為樣本量≥100 例組(11 篇文章)和樣本量＜100 例組(5篇文章)進(jìn)行亞組分析。異型性結(jié)果提示：樣本量≥100 例組(P=0.04，I2=96%)，樣本量＜100 例組 (P=0.002，I2=37%)，樣本量＜100 例組用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，樣本量≥100 例組用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。兩組Meta 分析結(jié)果均顯示：病例組煙草暴露與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[樣本量＜100例 組:95%CI=3.01(2.02～4.49)，P＜0.05；樣 本 量≥100 例 組：95%CI=2.99(1.42～6.31)，P＜0.05]，見圖2。

2.2.2 輻射暴露

納入10 篇文獻(xiàn)[4-6.10.12-13.16-18.22]，分析輻射暴露和稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.008，I2=92%)，故進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，排除1 項(xiàng)[17]與其他研究差距較大的研究，將其余9 項(xiàng)研究分為樣本量≥100 例組(7[4-6.12-13.16.18.22]篇文章)和樣本量＜100 例組(2[10,17]篇文章)進(jìn)行亞組分析。異型性結(jié)果提示：樣本量≥100 例組(P＜0.00001，I2=95%)，樣本量＜100 例組 (P=0.005，I2=0%)，樣本量＜100 例組用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，樣本量≥100 例組用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。兩組Meta 分析結(jié)果均顯示：病例組輻射暴露與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[樣本量＜100 例組:95%CI=1.96(1.00～3.82)，P＜0.05；樣本量≥100例組：95%CI=2.18(1.89～2.52)，P＜0.05]，見圖3。

圖2 煙草暴露與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖3 輻射暴露與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖4 孕期用藥與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖5 體育鍛煉與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

2.2.3 孕期用藥

6 項(xiàng)研究[3-6，10，25]報(bào)道了孕期用藥與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.03，I2=91%)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析后異質(zhì)性仍較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組孕期用藥與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=2.36(1.07～5.19)，P＜0.05]，如圖4。

2.2.4 體育鍛煉

4 項(xiàng)研究[12-13，16，25]報(bào)道了體育鍛煉與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.005，I2=91%)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析后異質(zhì)性仍較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組體育鍛煉與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=0.34(0.16～0.72)，P＜0.05]，如圖5。

2.2.5 染發(fā)劑接觸

4 項(xiàng)研究[13，17-18，21]報(bào)道了染發(fā)劑接觸與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.03，I2=78%)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，排除2 項(xiàng)異質(zhì)性主要來源的研究[18,21]，對(duì)其余2 項(xiàng)[13,17]研究進(jìn)行分析，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(P=0.86，I2=0%)故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組染發(fā)劑接觸與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=5.89(3.01～11.53)，P＜0.05]，如圖6。

2.2.6 孕期心理壓力

圖6 染發(fā)劑接觸與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖7 孕期心理壓力與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖8 房屋裝修與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

圖9 寵物暴露與稽留流產(chǎn)關(guān)系的Meta 分析森林圖

9 項(xiàng)研究[3，6，15-16，18-21，25]報(bào)道了孕期心理壓力與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P＜0.00001，I2=86%)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，發(fā)現(xiàn)Xueyan Zhang[25]、楊小梅[4]和陳敏[6]等的研究是異質(zhì)性的主要來源，排除這3 項(xiàng)研究后，對(duì)其余6 項(xiàng)研究進(jìn)行分析，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(P=0.16，I2=37%)故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組孕期心理壓力與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=2.24(1.82～2.76)，P＜0.05]，如圖7。

2.2.7 房屋裝修

6 項(xiàng)研究[6，18-19，21-22，25]報(bào)道了孕期房屋裝修與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P＜0.00001，I2=88%)，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，發(fā)現(xiàn)陳敏[6]和秦文娜[21]等的研究是異質(zhì)性的主要來源，排除這2 項(xiàng)研究后，對(duì)其余4 項(xiàng)研究進(jìn)行分析，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受(P=0.40，I2=0%)故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組房屋裝修與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=1.78(1.39～2.29)，P＜0.05]，如圖8。

2.2.8 寵物暴露

6 項(xiàng)研究[4-5，10，12，18，25]報(bào)道了寵物暴露與稽留流產(chǎn)的關(guān)系，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.32，I2=14%)，故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：病例組寵物暴露與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=1.23(1.04～1.46)，P＞0.05]，如圖9。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

當(dāng)納入分析的研究數(shù)較少時(shí)(如低于10 個(gè))，進(jìn)行漏斗圖分析的結(jié)果不準(zhǔn)確[27]，所以只繪制了納入分析研究數(shù)超過10 個(gè)的煙草暴露和輻射暴露的漏斗圖。如圖10 和圖11，可見各點(diǎn)基本對(duì)稱，提示納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 稽留流產(chǎn)的影響因素

本文按嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)篩選確立了24 篇文章，綜合分析得出，孕期煙草暴露、電磁輻射、孕期用藥、心理壓力、房屋裝修及染發(fā)劑是稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素；體育鍛煉則是稽留流產(chǎn)的保護(hù)因素；孕期寵物暴露與胚胎停育可能無關(guān)。

圖10 煙草暴露與稽留流產(chǎn)的漏斗圖

圖11 輻射與稽留流產(chǎn)的漏斗圖

煙草暴露分為主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙，結(jié)合中國國情，中國女性主動(dòng)吸煙人群所占比例較少。早孕期的煙草暴露，煙草中尼古丁和可可堿等，可減少孕酮的分泌，從而可能導(dǎo)致自然流產(chǎn)[28]。并且煙草中的煙堿能夠收縮血管，使血液粘稠度增加，減少胎盤對(duì)胎兒的血液供應(yīng)[29]，并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一氧化碳可誘發(fā)細(xì)胞釋放自由基，使胎盤功能受影響，從而導(dǎo)致稽留流產(chǎn)[12]。

科技是一把雙刃劍，當(dāng)人們享受著科技水平發(fā)展帶來便利的同時(shí)，其周圍也存在著不同強(qiáng)度的電磁場和電輻射，究竟微輻射對(duì)人類生育能力的危害多大，也是近階段眾學(xué)者研究焦點(diǎn)之一。目前沒有研究電磁頻率具體達(dá)到多少才可能對(duì)生殖造成影響，我們?nèi)粘Ｉ钪兴褂玫碾娖髟O(shè)備主要產(chǎn)生50 Hz 的極低頻電磁場[30]，市場銷售的微波爐的微波頻率大多約為2450MHz，國際標(biāo)準(zhǔn)指出頻率范圍在30-3000MHz 的暴露功率密度極限值為40Uw/cm2，當(dāng)輻射值小于40Uw/cm2相對(duì)安全。但是長時(shí)間近距離的電離輻射暴露，易導(dǎo)致細(xì)胞 DNA斷裂破壞，特別是分裂活躍的細(xì)胞，且能降低胚胎自我保護(hù)能力，從而引發(fā)不良妊娠結(jié)局[31]?？梢钥闯霎?dāng)距離輻射源較遠(yuǎn)時(shí)，發(fā)生不良妊娠結(jié)局概率減小，當(dāng)必須使用微波爐或者電磁爐時(shí)應(yīng)保持一定距離且經(jīng)量減少使用頻率。

孕期心理壓力與妊娠結(jié)局關(guān)系密切，孕前及孕期保持良好的心情及人際關(guān)系，可有效抵御各種不良刺激；且良好的人際關(guān)系可收獲更多的關(guān)心、支持和理解，從某種程度上有效減輕孕婦的負(fù)面情緒所帶來的身心傷害。美國一項(xiàng)調(diào)查已明確表明：生活關(guān)系是否和諧能嚴(yán)重影響患者發(fā)生稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)程度[32]。本研究結(jié)果顯示妊娠期心理壓力的合并OR 值大于1，表明孕期生活、工作緊張而導(dǎo)致心理壓力可能會(huì)增加稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)。

裝修材料的有害成分主要包括：甲醛、氨、苯及苯系物、氡、總揮發(fā)性有機(jī)物(TVOC)等，孕期甲醛暴露的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)性比對(duì)照組增加了0.64 倍[33]。燙發(fā)染發(fā)劑中含有很多有害物質(zhì)，如無機(jī)重金屬(鉛、鎘、束、砷等)、防腐劑(苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑劑、香料、激素及抗生素等。鄰苯二甲酸(2-乙基己基)可通過胎盤過氧化物酶體增殖物激活受體G，下調(diào)相關(guān)mRNA 表達(dá)，從而阻礙孕期胎盤雌激素和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成分泌，進(jìn)一步影響胎盤供血能力[34]。

隨如今生活水平提高，女性對(duì)形象的要求提升，日常生活中化妝品及染發(fā)劑可能是必不可少的一部分。燙發(fā)染發(fā)劑中含有較多有害物質(zhì)，如無機(jī)重金屬(鉛、鎘、束、砷等)、防腐劑(甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑劑、香料、激素及抗生素等。并且已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：染發(fā)劑中的鄰苯二甲酸酯可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞功能受損，造成稽留流產(chǎn)發(fā)生[35]。

適當(dāng)?shù)腻憻捠菍?duì)胚胎發(fā)育的保護(hù)因素，因?yàn)檫m量運(yùn)動(dòng)不僅可以增強(qiáng)心肺儲(chǔ)備功能，也能調(diào)節(jié)心理和生理狀態(tài)。并且已有學(xué)者發(fā)現(xiàn):體育鍛煉可有效緩解女性焦慮和緊張等情緒，可提高孕婦的適應(yīng)能力，降低稽留流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。

3.2 本研究局限性

1)本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量整體一般，部分研究樣本量偏小，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；2)納入研究均為病例對(duì)照研究，論證強(qiáng)度不足；3)多因素的異質(zhì)性較大，由于部分研究沒有對(duì)混雜因素進(jìn)行詳細(xì)交代，未能提取到足夠的信息進(jìn)行分層分析。

通過本次Meta 分析，可以提供稽留流產(chǎn)主要影響因素關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的評(píng)估，比單個(gè)研究結(jié)論更加可靠、全面。但鑒于諸多局限性，上述結(jié)論仍需近一步擴(kuò)大樣本量，提高樣本質(zhì)量，進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究予以論證。從而為分析稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素提供更可靠的理論依據(jù)。