卡納達(dá)-克朗凱特綜合征合并腎病綜合征一例

莊鄭妃 王 浩 張 靜 陳詩偉 譚康聯(lián) 范小華

1 臨床資料患者男， 64歲，自2019年1月開始出現(xiàn)腹瀉，每日凌晨起解大便，次數(shù)多達(dá)10余次/日，質(zhì)爛，無黏液血便，無里急后重感，無肛門腫物脫出。伴有納差、毛發(fā)稀疏、雙手掌色素沉著、指甲脫落，起病半年內(nèi)體重下降約5 kg，無腹痛、腹脹，無發(fā)熱。曾于外院就診，經(jīng)服藥(具體不詳)后癥狀無明顯緩解，2019年6月就診于廣東省中醫(yī)院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?。否認(rèn)腫瘤病史和家族性遺傳病史。體格檢查：BMI為17.3 kg/m2，體形偏瘦，營養(yǎng)欠佳，頭發(fā)稀疏，雙上肢散在褐色素沉著，以伸側(cè)和手掌為甚，指(趾)甲蒼白、部分指甲已脫落，雙下肢脛前區(qū)水腫。2019年1月，外院查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.34×109/L，血紅蛋白127 g/L，血小板計(jì)數(shù)274×109/L；Ca2+2.00 mmol/L，K+3.30 mmol/L，血糖8.08 mmol/L；總蛋白51.0 g/L，白蛋白24.5 g/L，球蛋白26.5 g/L。尿隱血弱陽性，蛋白質(zhì)(++)，紅細(xì)胞31.40/μL。糞便隱血陽性。甲狀腺功能，腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、AFP)，免疫常規(guī)，感染標(biāo)志物，甲、丙、丁、戊型肝炎病毒抗體均未見異常。泌尿系統(tǒng)超聲檢查：左腎囊腫，右腎實(shí)質(zhì)鈣化灶。心電圖檢查：頻發(fā)室性期前收縮。結(jié)腸鏡提示多發(fā)息肉，活組織病理學(xué)檢查(簡稱活檢病理學(xué))結(jié)果：(升結(jié)腸)黏膜慢性炎癥反應(yīng)；(降結(jié)腸、直腸)管狀腺瘤。2019年6月外院查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.56×109/L，血紅蛋白125 g/L，血小板計(jì)數(shù)391×109/L；Ca2+1.89 mmol/L，K+2.82 mmol/L；總蛋白49.1 g/L，白蛋白21.6 g/L，球蛋白27.5 g/L；幽門螺桿菌抗體86.4 AU/mL，胃蛋白酶原Ⅰ 383.7 μg/L，胃蛋白酶原Ⅱ 115.0 μg/L。尿隱血弱陽性，蛋白質(zhì)(++++)，尿肌酐6 296 μmol/L，尿微量白蛋白29 251.00 mg/L，白蛋白肌酐比 41 075.0 mg/g。24 h尿蛋白定量2 017.0 mg。糞便隱血陽性。糞便致病菌培養(yǎng)、鑒定+藥物敏感試驗(yàn)：48 h未分離出志賀菌、沙門菌、弧菌。免疫常規(guī)：免疫球蛋白IgG 6.84 g/L,補(bǔ)體C3 0.58 g/L?？购丝贵w譜未見異常。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果：考慮盲腸腫瘤，結(jié)直腸多發(fā)息肉，回腸末端炎癥反應(yīng)，全結(jié)直腸炎?；顧z病理學(xué)結(jié)果：(乙狀結(jié)腸)管狀腺瘤，(盲腸)增生性息肉樣糜爛。

入院后完善相關(guān)檢查：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.48×109/L，血紅蛋白 115 g/L， 血小板計(jì)數(shù)338×109/L， Ca2+2.03 mmol/L，K+2.89 mmol/L，總蛋白 43.8 g/L，白蛋白 23.7 g/L。尿膽紅素(+)，蛋白質(zhì)(+++)。糞便隱血陽性。心電圖檢查：T波異常。心臟多普勒超聲檢查：射血分?jǐn)?shù)68%，二尖瓣、三尖瓣少量返流，左心室舒張功能減退，微量心包積液。胸部+全腹增強(qiáng)CT檢查：肝S4至S5段囊腫；雙腎囊腫；回腸部結(jié)構(gòu)紊亂，盲腸、回盲部和回腸遠(yuǎn)段腸壁增厚；腸管間脂肪間隙不清，未見明顯腫大淋巴結(jié)；胃黏膜粗大；十二指腸降段和水平段近端稍增寬；肺氣腫并多發(fā)肺大泡；雙肺尖少許陳舊性結(jié)核病灶；右肺下葉后基底段少許纖維灶；主動(dòng)脈和左右冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；心臟和大血管密度減低。胃鏡檢查結(jié)果：胃底、胃體、胃角、胃竇黏膜廣泛充血水腫、粗糙、凹凸不平，見彌漫多發(fā)鵝卵石樣、息肉樣隆起，表面充血糜爛。十二指腸降部上段可見黏膜充血水腫、多發(fā)息肉樣隆起，表面充血糜爛。胃鏡活檢病理學(xué)結(jié)果：(胃竇)黏膜慢性活動(dòng)性炎癥反應(yīng)，伴糜爛和間質(zhì)顯著水腫。幽門螺桿菌陽性。結(jié)腸鏡檢查：回盲部處可見一巨大菜花樣腫物，表面充血明顯；升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸(距肛緣7 cm以上)黏膜彌漫多發(fā)大小不等扁平、寬基、亞蒂息肉樣隆起，部分病灶表面充血，最大者長徑約1.8 cm。結(jié)腸鏡活檢病理學(xué)結(jié)果：(回盲部)管狀腺瘤，上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，間質(zhì)顯著水腫；(乙狀結(jié)腸)黏膜糜爛、水腫、息肉樣增生。

經(jīng)院內(nèi)MDT會(huì)診后確診為卡納達(dá)-克朗凱特綜合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)合并腎病綜合征。予潑尼松片50 mg/d，同時(shí)予以抑制胃酸、調(diào)節(jié)腸道菌群、糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持等處理。出院后1個(gè)月隨訪，患者癥狀明顯改善，腹瀉好轉(zhuǎn)，大便1次/d，質(zhì)軟成形，雙下肢水腫基本消失，指甲萎縮改善，精神體力明顯好轉(zhuǎn)。1個(gè)月后患者復(fù)查相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果較前好轉(zhuǎn)；將潑尼松劑量減至40 mg/d，并加用腸內(nèi)營養(yǎng)粉、多種維生素和中藥治療。治療3個(gè)月后患者再次入院，進(jìn)行胃、腸鏡等相關(guān)檢查。

2019年9月入院復(fù)查相關(guān)結(jié)果示：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.76×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板計(jì)數(shù)254×109/L，K+3.07 mmol/L，Ca2+正常，總蛋白44.1 g/L，白蛋白 24.3 g/L，球蛋白19.8 g/L。尿隱血陽性，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)7.9/μL，蛋白質(zhì)(++)。胃鏡檢查示：胃底、胃體、胃角、胃竇黏膜廣泛充血水腫、粗糙、凹凸不平，見多發(fā)息肉樣隆起，表面充血糜爛，降部上段較多發(fā)息肉樣隆起，均較2019年6月18日改善。胃鏡活檢病理學(xué)結(jié)果：(胃竇)黏膜慢性活動(dòng)性炎，伴糜爛，局灶腺體不典型性改變。結(jié)腸鏡檢查：回盲部見一約30 mm Ip型息肉樣腫物，腸蠕動(dòng)時(shí)脫出至結(jié)腸腔內(nèi)。升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜彌漫多發(fā)大小不等扁平、寬基、亞蒂息肉樣隆起，部分病灶表面充血，最大者長徑約1.5 cm，較2019年6月18日息肉數(shù)量減少，體積減小。結(jié)腸鏡活檢病理學(xué)結(jié)果：(回腸末端)炎性息肉；(升結(jié)腸)管狀腺瘤，上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；(橫結(jié)腸)管狀腺瘤，上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；(乙狀結(jié)腸)管狀腺瘤，上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。腎穿刺活檢病理學(xué)結(jié)果：(免疫熒光)腎小球6個(gè)，IgG(++++)，C3(++)，κ鏈(++++)，λ鏈(+++)。沉積方式：沿腎小球毛細(xì)血管襻呈粗顆粒樣沉積。光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)符合Ⅱ期膜性腎病的診斷。

患者復(fù)查胃、腸鏡結(jié)果較前明顯好轉(zhuǎn)，回盲部腫物較前明顯縮小，暫未見惡化；再次組織院內(nèi)MDT會(huì)診討論，根據(jù)腎穿刺活檢病理學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)用量，潑尼松劑量減至30 mg/d口服，并配合抑制胃酸、調(diào)節(jié)腸道菌群、營養(yǎng)支持治療。出院后2個(gè)月再次隨訪，患者相關(guān)癥狀較前好轉(zhuǎn)，口服潑尼松維持劑量25 mg/d，并配合多種維生素、胃黏膜保護(hù)劑、中藥治療。現(xiàn)仍在持續(xù)隨訪中。

2 討 論CCS最早由Cronkhite和Canada在1955年報(bào)道[1]。國內(nèi)于1985年首次報(bào)道該病[2]，將其又稱為胃腸道息肉-色素沉著-脫發(fā)-指(趾)甲營養(yǎng)不良綜合征。CCS的發(fā)病率極低，目前全球僅報(bào)道500多例CCS[3]，其中日本的Watanabe等[4]回顧性分析了210例CCS患者，為病例數(shù)最多的研究。在PubMed和中國文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索1985年1月-2019年6月文獻(xiàn)，共獲得CCS的中國病例136例，男性患者稍多于女性，且80%的患者診斷為該疾病時(shí)年齡>50歲。

目前，CCS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，亦無明確證據(jù)證明CCS具有家族遺傳傾向。因此，通常認(rèn)為CCS是一種特發(fā)性非遺傳性疾病。本例患者為CCS合并腎病綜合征，目前關(guān)于CCS合并腎病綜合征的報(bào)道較少[5-7]。既往文獻(xiàn)提示，CCS可合并甲狀腺疾病、干燥綜合征等自身免疫性疾病[8], 且使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑可緩解臨床癥狀[9-10]。綜上, CCS的主要致病機(jī)制為免疫介導(dǎo)的可能性大。也有學(xué)者認(rèn)為，CCS與感染、缺乏生長因子、砷中毒、勞累和精神緊張等因素有關(guān)[6]。

本病的主要臨床表現(xiàn)是胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發(fā)性息肉。日本學(xué)者Goto[11]根據(jù)本病的發(fā)病經(jīng)過，將其分為4型：Ⅰ型以腹瀉為初發(fā)癥狀；Ⅱ型在全部癥狀出現(xiàn)之前，先有味覺異常；Ⅲ型初發(fā)癥狀為毛發(fā)脫落、指(趾)甲萎縮；Ⅳ型先有惡心、食欲不振、全身倦怠，繼之出現(xiàn)指(趾)甲萎縮、毛發(fā)脫落和味覺異常，但無腹瀉。本例患者屬于Ⅰ型，以腹瀉為主要癥狀，同時(shí)伴有體重下降、低蛋白、低鉀、低鈣、貧血。外胚層改變包括皮膚色素沉著、毛發(fā)脫落、指(趾)甲營養(yǎng)不良，也稱外胚層三聯(lián)征。本例患者雙手掌色素沉著，雙手指甲、雙足趾的指甲脫落。除了以上臨床表現(xiàn)外，還有胃、腸鏡下的表現(xiàn)，CCS的典型組織學(xué)改變?yōu)? 上皮組織完整，固有層水腫伴慢性炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，腺體迂曲增生。這種息肉樣改變大多是可逆的，息肉數(shù)量隨病情緩解可減少甚至完全消失。本例患者胃腸鏡表現(xiàn)除了黏膜彌漫多發(fā)大小不等扁平、寬基、亞蒂息肉樣隆起，回盲部處還見一巨大菜花樣腫物，活檢病理學(xué)檢查提示為管狀腺瘤，上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，間質(zhì)顯著水腫。胃腸道腫瘤可能是CCS最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約14.5%～18.6%；亞裔患者的惡變率稍高于歐美人種[11]。曾有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道與結(jié)直腸癌相關(guān)的CCS常伴有鋸齒狀腺瘤病變的息肉，在惡性腫瘤病變和鋸齒狀腺瘤病變中發(fā)現(xiàn)了p53蛋白的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和過表達(dá)[12-13]。Watanabe等[4]建議系統(tǒng)切除所有>1.0 cm的息肉，以預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。內(nèi)鏡隨訪對(duì)于監(jiān)測(cè)CCS患者胃腸道息肉癌變非常重要。

目前，CCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無明確定論，臨床注意點(diǎn)包括中老年起病、無遺傳背景，胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發(fā)性息肉。同時(shí)還需要與其他表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)息肉的疾病相鑒別，如家族性腺瘤性息肉病、幼年性息肉病、多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、增生性息肉綜合征等。

對(duì)于CCS的治療，由于CCS的報(bào)道較少見且病理機(jī)制尚不明確，不僅沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也沒有規(guī)范的治療指南。目前的治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，已有不少文獻(xiàn)報(bào)道將激素作為主要的治療手段，也得到了臨床一致認(rèn)可，但是具體的劑量和療程差異很大，無統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。除了激素治療CCS外，還有營養(yǎng)支持治療、抑酸護(hù)胃治療、幽門螺桿菌根除治療、免疫抑制劑治療等的相關(guān)報(bào)道。目前也有使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合美沙拉嗪[14]、硫唑嘌呤的方案[15]，以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中醫(yī)藥治療CCS[16]。本例患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥口服的治療方案，不僅能提高療效，還能減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。按中醫(yī)理論，四診合參，本病例當(dāng)從腎論治?；颊咴诔霈F(xiàn)腹瀉前，常常容易感冒，伴有汗多，體質(zhì)較虛，一旦有外邪入侵，則容易直中。根據(jù)《傷寒論》的條文：“傷寒，服湯藥，下利不止，心下痞硬，服瀉心湯已。復(fù)以他藥下之，利不止，醫(yī)以理中與之，利益甚。理中者，理中焦，此利在下焦，赤石脂禹余糧湯主之。復(fù)不止者，當(dāng)利其小便。”患者長期汗出、腹瀉，津液流失；外邪入侵，直中少陰，脾病及腎，命門之火不足則下肢水腫，當(dāng)以真武湯主之，以利小便、實(shí)大便；同時(shí)患者出現(xiàn)顴紅，陽浮于上，陰不斂陽，加烏梅酸收陽氣。本例患者服用糖皮質(zhì)激素配合中藥后，腹瀉癥狀基本緩解，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)。

CCS較罕見，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，往往容易誤診、誤治。經(jīng)過短期糖皮質(zhì)激素配合中藥治療后，患者腹瀉停止、毛發(fā)生長、指(趾)甲脫落等癥狀明顯改善，生活質(zhì)量提高，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。鑒于本患者的隨訪時(shí)間較短，之后將繼續(xù)隨訪患者病情變化。