新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物相關(guān)腎損傷

郭志勇 董 睿

病毒感染是人類面臨的巨大挑戰(zhàn)，DNA病毒可導致水痘、皰疹、乙型肝炎等發(fā)生，RNA病毒可導致嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)、甲型肝炎、乙型腦炎、麻疹、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等發(fā)生。全球每年死于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的人數(shù)分別約為60萬、50萬和200萬。截至2003年8月16日，SARS累計報告臨床診斷病例8 422例，死亡919例。2019年12月以來，我國湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多例由新型冠狀病毒引起的肺炎，現(xiàn)已被WHO正式命名新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。截至2020年6月6日，COVID-19國內(nèi)累計確診病例84 620例，死亡1 771例；國外累計確診病例6 746 601例，死亡392 969例。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》(簡稱《診療方案》)已更新至第七版，診療方案中推薦了IFN噴霧、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、阿比多爾和磷酸氯喹5種抗病毒藥物。眾所周知，許多藥物經(jīng)腎臟排泄，當腎臟長期暴露于高濃度的藥物及其代謝物，易發(fā)生腎損傷。以下將對抗病毒藥物的分類、腎損傷機制和診療方案中提及的抗病毒藥物相關(guān)腎損傷進行重點闡述。

1 抗病毒藥物的分類及其作用機制

1.1 抗病毒藥物的分類 按藥物用途分類：①廣譜抗病毒藥，如利巴韋林、IFN等；②抗HIV藥，如齊多夫定、扎西他濱、奈韋拉平、拉替拉韋等；③抗皰疹病毒藥，如伐苷洛韋、更昔洛韋等；④抗流行性感冒(簡稱流感)病毒藥，如奧司他韋、扎那米韋等；⑤抗肝炎病毒藥，如阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋等。按藥物作用機制分類：①穿入和脫殼抑制劑，如金剛烷胺、金剛乙胺、恩夫韋地、馬拉韋羅等；②DNA多聚酶抑制劑，如阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等；③蛋白質(zhì)抑制劑，如洛匹那韋利托那韋(商品名為克力芝)、沙奎那韋等；④神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋；⑤逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括核苷及其類似物[如非開環(huán)核苷類(阿比多爾、齊多夫定、司他夫定、拉米夫定等)、開環(huán)核苷類(即無環(huán)核苷酸，如阿昔洛韋、阿德福韋酯、替諾福韋、瑞德西韋等)]和非核苷類(如奈韋拉平、依法韋侖等)藥物。

1.2 抗病毒藥物的作用機制 ①競爭細胞表面受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰性電荷的多糖；②阻礙病毒穿入和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸轉(zhuǎn)移至宿主細胞質(zhì)而發(fā)揮作用；③阻礙病毒生物合成，如阿糖腺苷干擾DNA聚合酶，阻礙DNA合成；④增強宿主抗病能力，如IFN能激活宿主細胞的某些酶，降解病毒mRNA，抑制蛋白質(zhì)的合成、翻譯和裝配。

2 常見抗病毒藥物相關(guān)腎損傷的表現(xiàn)及其機制

抗病毒藥物引起的腎損傷表現(xiàn)為腹痛或腎絞痛、鏡下血尿或肉眼血尿、蛋白尿、口渴、多飲、電解質(zhì)紊亂、腎性糖尿病，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、少尿等急性腎損傷(AKI)的癥狀?？共《舅幬飳е履I損傷的機制包括以下幾個方面。

2.1 藥物結(jié)晶堵塞腎小管 許多核苷類抗病毒藥物主要以原形經(jīng)過腎臟并通過尿液排泄，其中多數(shù)藥物在尿液的生理pH值條件下溶解度較低，當大劑量使用或者尿量減少時極易在腎小管腔內(nèi)形成結(jié)晶，造成梗阻，而微結(jié)晶還可導致腎內(nèi)梗阻，從而引發(fā)AKI。常見的藥物為利托那韋。

2.2 對腎小管的急性毒性 抗病毒藥物對腎小管上皮細胞的急性毒性作用機制如下。①影響腎小管上皮細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白：該病理機制導致腎小管性酸中毒的發(fā)生，從而引發(fā)電解質(zhì)紊亂。人體有機陰離子轉(zhuǎn)運體(hOAT)家族、耐多藥相關(guān)蛋白(MRP)2、MRP 4等轉(zhuǎn)運泵的過度表達或競爭性抑制，可導致或防止非開環(huán)核苷酸、阿德福韋酯、西多福韋等藥物引起腎小管細胞毒性(表現(xiàn)為腎小管性酸中毒)[1]。②損傷線粒體、脂肪酸氧化和能量產(chǎn)生：當藥物與呼吸鏈酶或線粒體DNA結(jié)合，或以其他方式使呼吸鏈酶或線粒體DNA失效時會引起氧化應(yīng)激，隨之細胞進行無氧代謝引起乳酸酸中毒和TG積聚(細胞內(nèi)的微囊脂肪)導致細胞死亡[1]。③誘導腎小管上皮細胞凋亡，輕者表現(xiàn)為腎小管輕度受損，重者可導致急性腎小管壞死。

2.3 腎性尿崩 通過抑制集合管上皮細胞的水通道(aquaporin-2)導致腎小管對抗利尿激素反應(yīng)低下，故患者表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿等。膦甲酸、茚地那韋、西多福韋、替諾福韋等抗病毒藥物均可導致腎性尿崩發(fā)生，但發(fā)生機制不同，替諾福韋所致的腎性尿崩可能與集合管和髓袢上皮細胞轉(zhuǎn)運蛋白的表達成功的改變有一定關(guān)系[2]。

2.4 Fanconi綜合征 Fanconi綜合征是腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病。目前認為，其發(fā)生與hOAT家族、MRP2、MRP4等轉(zhuǎn)運泵的過度表達或競爭性抑制導致的腎小管急性損傷有關(guān)[2]。常見的藥物為利托那韋、替諾福韋等。

2.5 腎小球病變 長期使用抗病毒藥物的患者可出現(xiàn)血尿、蛋白尿。經(jīng)腎穿刺活組織檢查(簡稱活檢)明確的病理診斷包括微小病變、局灶增生性腎炎、新月體性腎炎，以及微血栓形成。與藥物暴露相關(guān)的腎小球損傷的兩大機制為直接細胞毒性[3]和免疫介導的損傷[4]。

3 各類抗病毒藥物相關(guān)的腎損傷

3.1 IFN IFN是病毒或其他IFN誘生劑刺激人或動物而產(chǎn)生的一類小分子糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。根據(jù)IFN蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性和細胞來源，可將IFN分為α、β、γ、λ、ω等亞型。人類細胞誘生的干擾素分為α、β、γ 3種，前兩種屬Ⅰ型IFN，抗病毒作用強于免疫調(diào)節(jié)作用；第3種屬于Ⅱ型IFN，免疫調(diào)節(jié)作用強于抗病毒作用。在臨床上應(yīng)用的IFN有許多劑型，主要為注射劑，用于治療乙型肝炎、丙型肝炎、尖銳濕疣等病毒感染性疾病，也可用于某些腫瘤的治療。目前，《診療方案》推薦IFN-α(成人500萬U或相當劑量加入滅菌注射液2 mL，每日2次)霧化吸入治療COVID-19。

在使用IFN治療的過程中可出現(xiàn)亞臨床腎功能改變，包括輕度蛋白尿、尿白細胞增多、 鏡下血尿，以及血肌酐、尿素氮、尿酸水平升高等，大多患者停用IFN后腎功能可自行恢復(fù)[5]。雖然由IFN導致的明顯腎損傷不多見，但是其嚴重性不容忽視；由IFN所致的腎損傷病理表現(xiàn)包括微小病變、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、膜增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性腎小球腎炎等。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎衰竭、溶血尿毒綜合征。IFN相關(guān)的腎損傷可能與其使用劑量有相關(guān)，停用或減小IFN劑量后腎損傷的癥狀會減輕[1, 6]。既往已有多項研究報道，由IFN引起的腎損傷以腎病綜合征為主。

3.2 氯喹 從1944年開始，氯喹應(yīng)用于抗瘧疾治療，因其具有廣泛的免疫活性調(diào)節(jié)作用，被逐漸應(yīng)用于類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等疾病的治療。Wang等[7]評估了7種藥物的抗病毒效能，包括利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹，以及廣譜抗病毒藥物瑞德西韋和法匹拉韋；結(jié)果顯示，在2019-nCoV感染的非洲綠猴腎細胞(Vero E6)中，氯喹的半數(shù)效應(yīng)濃度(EC50)為1.13 μmol/L、半數(shù)細胞毒性濃度(CC50)>100 μmol/L、選擇性指數(shù)(selectivity index，SI)>88.5，在病毒進入階段和進入后階段，其均有抗病毒作用。體外試驗證明，較低濃度氯喹即能阻斷病毒感染。中山大學第五附屬醫(yī)院開展的氯喹治療COVID-19的的初步研究(登記號ChiCTR2000029609)[8]結(jié)果顯示：經(jīng)氯喹治療5 d，COVID-19患者咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰率可達50%(5/10)，顯著高于洛匹那韋利托那韋治療者的20%(2/10)。目前，氯喹為《診療方案》推薦用藥(18～65歲、體重>50 kg患者，第1、2天每次500 mg，每日2次；第3～7天每次500 mg，每日1次)。雖然氯喹主要引起的是心臟毒性和眼毒性，腎損傷少見，但仍不容忽視。劉穎等[9]的研究顯示，由氯喹所致的不良反應(yīng)中急性腎衰竭占4.48%(3/67)。

3.3 利巴韋林 利巴韋林于1972年問世，是一種嘌呤核苷類似物，能通過抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而抑制病毒的DNA和RNA合成，因而具有廣譜的抗病毒活性，臨床上多用于治療病毒性上呼吸道感染和病毒性肝炎?！对\療方案》推薦利巴韋林與IFN或洛匹那韋利托那韋聯(lián)合使用，成人 500 mg/次，每日2或3次靜脈注射，療程≤10 d。

利巴韋林引起的腎損傷較少見。李英杰等[10]曾報道利巴韋林致AKI 1例，鮑紅榮[11]曾報道利巴韋林致急性腎功能衰竭2例。

3.4 洛匹那韋利托那韋 洛匹那韋利托那韋為蛋白酶抑制劑，主要治療HIV感染。有專家認為，在病毒的復(fù)制組裝過程中，新型冠狀病毒可能與HIV有相似的蛋白質(zhì)功能，從而使洛匹那韋利托那韋針對HIV的蛋白酶抑制劑在抗新型冠狀病毒時發(fā)揮作用。洛匹那韋利托那韋為《診療方案》推薦用藥，建議200或50 mg/粒，每次2粒，每日2次，療程≤10 d。

洛匹那韋利托那韋最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐，在治療初期即可出現(xiàn)；高脂血癥稍后出現(xiàn)；亦有發(fā)生胰腺炎的報道。Mocroft等[12]的研究結(jié)果表明，長期服用洛匹那韋利托那韋與CKD的發(fā)生有關(guān)。美國FDA批準上市的HIV蛋白酶抑制劑有洛匹那韋、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋，且美國FDA在公布的相關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中提及該類藥物可引發(fā)的Fanconi綜合征[2]。

3.5 阿比多爾 阿比多爾是蘇聯(lián)藥物化學研究中心研制的非核苷類抗病毒藥物，于1993年在俄羅斯首次上市，主要用于流感的治療。近年來發(fā)現(xiàn)，阿比多爾對多種病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒 、柯薩奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)、SARS病毒、漢坦病毒(HTNV)、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒等均有抑制作用。阿比多爾為《診療方案》推薦用藥(成人200 mg，每日3次，療程≤10 d)，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶水平升高，暫無腎損傷的報道[13]。臨床也發(fā)現(xiàn)，采用洛匹那韋利托那韋與阿比多爾聯(lián)合中藥治療的COVID-19患者AKI的程度較輕[14]。

4 聯(lián)合使用抗病毒藥物引起的腎損傷

《診療方案》建議利巴韋林聯(lián)合IFN治療COVID-19，但兩藥聯(lián)用可引發(fā)腎損傷。

5 抗病毒藥物相關(guān)腎損傷的防治

在使用抗病毒藥物之前，需對患者的腎功能(包括腎小管功能)、容量狀態(tài)進行充分評估，預(yù)測可能發(fā)生的腎損傷，并采取以下措施以盡量減少由抗病毒藥物引起的腎損傷。

5.1 保證充足的尿量 由于大部分抗病毒藥物都可能在腎小管形成結(jié)晶，因此，將尿量維持于2 000～2 500 mL能將藥物更好地排出體外，而不是蓄積在腎小管內(nèi)引起腎小管的堵塞和損傷，從而減少甚至避免由藥物直接導致的腎損傷，降低腎損傷的發(fā)生率。

5.2 調(diào)整用藥方案 在抗病毒藥物多藥聯(lián)合使用或者抗病毒藥物與其他有腎損傷風險的藥物同時使用時，要對療效和不良反應(yīng)發(fā)生風險進行評估；如必須使用，建議延長藥物使用的間隔時間，避免短時間內(nèi)攝入高濃度的藥物。對于已有腎臟基礎(chǔ)疾病、糖尿病的患者或老年患者，應(yīng)根據(jù)其腎功能、年齡來調(diào)整給藥的方式、用量和用法，并密切監(jiān)測患者的腎功能。

5.3 調(diào)整尿液酸堿度 很多抗病毒藥物代謝后以原形或其他代謝物的形式通過腎臟排出體外，了解不同代謝物在尿液中的溶解度，通過調(diào)整尿液的酸堿度來提高尿液中藥物及其代謝產(chǎn)物的溶解度，避免藥物因溶解度低在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶而引發(fā)腎損傷。

5.4 停藥或者減小劑量 由藥物引發(fā)的腎損傷，目前尚無有效的治療方案，主要的治療包括對癥和支持治療。停藥可在一定程度上停止藥物對腎臟的進一步損害，但前期造成的腎損傷僅可部分恢復(fù)，嚴重者甚至需要進行替代治療。對于藥物引發(fā)的間質(zhì)性腎炎，在停藥后，結(jié)合充分的病理學證據(jù)，可適當給予糖皮質(zhì)激素治療，可有效地恢復(fù)一部分患者的腎功能。

綜上所述，抗病毒藥物一方面具有幫助人類戰(zhàn)勝病毒的積極作用，另一方面也會引發(fā)腎損傷，其機制包括結(jié)晶堵塞腎小管、直接腎小管急性毒性、腎性尿崩、Fanconi綜合征、腎小球病變。在當前新型冠狀病毒襲擊全球的形勢下，我國《診療方案》中推薦了IFN、利巴韋林、磷酸氯喹、阿德福韋酯、IFN聯(lián)合利巴韋林等多種抗病毒藥物治療方法。本文結(jié)合文獻報道對上述藥物引發(fā)的腎損傷的發(fā)生機制、類型和臨床表現(xiàn)進行總結(jié)，旨在為正在進行的臨床研究和臨床合理用藥提供參考，加強醫(yī)務(wù)人員在臨床治療過程中識別疾病的進展、藥物的不良反應(yīng)和聯(lián)合用藥的風險。