延緩糖尿病腎病進(jìn)展的措施

徐 歡 王偉銘

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病的主要病因之一。根據(jù)2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果[1]顯示，2017年全球范圍內(nèi)，男性和女性DN患者的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率分別為1.548%和1.650%，因DN病死的患者數(shù)量占所有因CKD病死數(shù)量的34%和36%。因此，如何有效防治DN是目前醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一。研究[2-3]結(jié)果表明，高血糖、高血壓、高血脂、肥胖(尤其是腹型肥胖)和吸煙等是DN發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。對(duì)DN的防治可著眼于對(duì)上述危險(xiǎn)因素的干預(yù)，建立一套較為完善的疾病管理體系。本文就延緩DN進(jìn)展的相關(guān)措施(主要為生活方式干預(yù)和藥物干預(yù))進(jìn)行如下綜述。

1 生活方式干預(yù)

1.1 健康飲食 DN患者的飲食習(xí)慣與其疾病進(jìn)展密切相關(guān)。在納入6 213例2型糖尿病患者的ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)亞組觀察性研究[4]中，研究人員采用改良后的替代健康飲食指數(shù)(modified alternative healthy eating index，mAHEI)評(píng)估患者膳食模式后發(fā)現(xiàn)，攝入水果、蔬菜、全谷物、堅(jiān)果、魚類、家禽和蛋類等食物量越多，mAHEI評(píng)分越高；同時(shí)，該研究結(jié)果顯示，mAHEI評(píng)分越高的患者發(fā)生CKD進(jìn)展(校正后OR為0.74，95%CI為0.64～0.84)和疾病死亡(OR為0.61，95%CI為0.48～0.78)的風(fēng)險(xiǎn)越小?；颊咭掖紨z入量與其CKD的發(fā)生呈“J型”相關(guān)，與不攝入乙醇的患者相比，適量攝入乙醇的患者發(fā)生CKD進(jìn)展(OR為0.75，95%CI為0.65～0.87)和疾病死亡(OR為0.69,95%CI為0.53～0.89)的風(fēng)險(xiǎn)較小。同時(shí)，研究指出，對(duì)于非終末期DN患者，適當(dāng)攝入動(dòng)物蛋白可降低其CKD進(jìn)展和疾病死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；并且，限制鹽份攝入是減少糖尿病患者尿蛋白量的影響因素。一項(xiàng)納入20例CKD 3或4期患者(其中包括9例糖尿病患者)的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[5]結(jié)果顯示，與高鈉攝入組(每日鈉攝入量為180～200 mmol)患者相比，低鈉攝入組(每日攝入鈉量為60～80 mmol)患者的血壓[收縮壓和舒張壓分別平均降低9.7和3.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和尿白蛋白水平顯著下降；限制患者鈉攝入量，可增強(qiáng)RAS抑制劑的降尿蛋白作用。有研究對(duì)RENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan)和IDNT(the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)這兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，低鈉飲食(24 h尿鈉/尿肌酐<121 mmol/g)聯(lián)合服用ARB類藥物可減少患者尿蛋白的排泄量[6]。因此，調(diào)整患者的飲食方案，培養(yǎng)健康飲食習(xí)慣，有利于延緩DN患者的疾病進(jìn)展。

1.2 增加體力活動(dòng)量 適量的體力活動(dòng)可降低糖尿病患者CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入256例CKD 3或4期患者(包括139例糖尿病患者)的縱向隊(duì)列研究[7]中，研究人員采用4周體力活動(dòng)史問卷(the four-week physical activity history questionnaire，F(xiàn)WH)評(píng)估患者體力活動(dòng)(包括散步、慢跑、騎自行車、游泳等)強(qiáng)度，分別采集其活動(dòng)時(shí)間和活動(dòng)頻率等信息；結(jié)果顯示，體力活動(dòng)強(qiáng)度與腎功能損傷速度呈負(fù)相關(guān)，患者每周持續(xù)活動(dòng)時(shí)間每增加60 min，則其每年估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)的下降比例可減少約0.5%。另一項(xiàng)納入6 972例患者的ONTARGET亞組觀察性研究[8]發(fā)現(xiàn)，與每日久坐不動(dòng)患者相比，每日規(guī)律的體力活動(dòng)可顯著降低患者罹患CKD的風(fēng)險(xiǎn)(OR為0.76，95%CI為0.65～0.88)。適度的體力活動(dòng)可有效調(diào)節(jié)DN患者機(jī)體代謝，通過抑制患者機(jī)體炎癥反應(yīng)或改善患者血管內(nèi)皮功能，延緩疾病進(jìn)展。

1.3 戒煙 吸煙是DN發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，戒煙有利于延緩DN患者腎臟疾病的進(jìn)展。一項(xiàng)納入3 006例CKD患者(包括1 367例糖尿病患者)的前瞻性研究[9]提示，與吸煙患者相比，未吸煙或已戒煙患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步損傷的風(fēng)險(xiǎn)降低。另一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的前瞻性研究[10]結(jié)果顯示，以是否吸煙或已戒煙為標(biāo)準(zhǔn)，將91例糖尿病患者分為3組并隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，未吸煙(39例)或已戒煙(11例)患者的eGFR下降速度慢于持續(xù)吸煙患者(41例)，且41%持續(xù)吸煙患者出現(xiàn)大量白蛋白尿，未吸煙和戒煙患者中未出現(xiàn)大量白蛋白尿現(xiàn)象。因此該研究認(rèn)為，戒煙可有效延緩吸煙的DN患者的腎功能損傷進(jìn)程。

1.4 控制體重 對(duì)于肥胖的糖尿病患者，控制體重有利于減少其尿白蛋白量，可有效遏制患者腎臟疾病的進(jìn)展。針對(duì)Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)試驗(yàn)進(jìn)行的二次分析后發(fā)現(xiàn)，通過限制高能量飲食的攝入和加強(qiáng)體育鍛煉等生活方式干預(yù)，2型糖尿病患者(基線BMI為35.9 kg/m2)平均每年體重的下降幅度為8.6%，而單純接受糖尿病教育的2型糖尿病組患者(基線BMI為36 kg/m2)平均每年體重的下降幅度僅為0.7%，且生活方式干預(yù)組患者的尿白蛋白肌酐比(urine albumin to creatinine ratio，UACR)較單純接受糖尿病教育組明顯降低，同時(shí)CKD高危事件 [ eGFR<30 mL/(1.73 m2·min)；eGFR<45 mL/(1.73 m2·min)且UACR≥30 mg/g； eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)且UACR>300 mg/g；接受腎臟移植手術(shù)]的發(fā)生率亦較接受糖尿病教育組降低31%[11]。因此，減肥不僅可幫助肥胖患者控制體重，而且有利于降低患者尿白蛋白水平。但是，另一項(xiàng)納入150例肥胖的2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照研究[12]提示，接受腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)的患者僅UACR值較基線水平下降，而其腎功能無明顯獲益。

2 藥物干預(yù)

2.1 控制血糖

2.1.1 傳統(tǒng)降糖藥物 控制血糖水平可延緩患者DN進(jìn)展。研究[13]結(jié)果表明，強(qiáng)化血糖干預(yù)程度能遏制糖尿病患者腎功能損傷的進(jìn)展和降低患者白蛋白尿的發(fā)生率。2020年美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)糖尿病治療規(guī)范第6章血糖控制目標(biāo)[14]建議，血糖控制需遵循個(gè)體化原則，非妊娠期的成人糖尿病患者應(yīng)控制HbA1c<7%。

目前，磺脲類、格列奈類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類是臨床常用的口服降糖藥物。大部分口服降糖藥需經(jīng)腎臟代謝或可對(duì)腎功能有影響，易增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)或加重其腎損傷；故對(duì)于DN患者，醫(yī)師需根據(jù)其eGFR值選擇降糖藥物的種類和劑量。羅格列酮具有腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)納入19例2型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)[15]結(jié)果顯示，羅格列酮可改善糖尿病患者早期腎小球的高濾過狀態(tài)，并減少尿白蛋白的生成，從而防止患者的疾病進(jìn)展為DN。但是，羅格列酮在臨床的使用仍存在較大爭議。既往研究[16]結(jié)果表明，羅格列酮會(huì)增加患者充血性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而后續(xù)的回顧分析和藥物臨床試驗(yàn)[17]結(jié)果表明，羅格列酮并不會(huì)增加復(fù)合性心血管事件(如心血管事件相關(guān)死亡、心肌梗死、腦卒中和充血性心力衰竭)的發(fā)生率。

2.1.2 新型降糖藥物 目前，諸多研究[18-22]顯示，二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物亦具有腎臟保護(hù)作用，可降低腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩患者DN進(jìn)展。

DPP-4抑制劑可抑制DPP-4裂解GLP-1，提高內(nèi)源性GLP-1水平，促進(jìn)機(jī)體胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降血糖作用。部分藥物(如西格列汀、沙格列汀和維格列汀)需經(jīng)腎臟排泄，故應(yīng)根據(jù)患者eGFR值調(diào)整藥物劑量。DPP-4抑制劑可通過抗纖維化、抗氧化、抗炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等特性發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)納入414例2型糖尿病患者的回顧性隊(duì)列研究[18]結(jié)果顯示，經(jīng)過DDP-4抑制劑治療后，伴大量白蛋白尿的患者UACR值下降，而伴有微量白蛋白尿的患者eGFR值下降速度減慢，提示DPP-4抑制劑具有延緩DN進(jìn)展的作用。

GLP-1受體激動(dòng)劑具有類似天然GLP-1的分子結(jié)構(gòu)，且不被DPP-4裂解，從而持續(xù)發(fā)揮降血糖作用。臨床試驗(yàn)[19-20]結(jié)果表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩DN相關(guān)的腎功能損傷的進(jìn)展，并減少患者尿白蛋白量。為了評(píng)估利拉魯肽(一種人GLP-1類似物)對(duì)腎臟疾病相關(guān)事件(如新發(fā)且持續(xù)的大量白蛋白尿、血清肌酐水平持續(xù)升高、進(jìn)展為終末期腎病或腎臟疾病導(dǎo)致的死亡)的影響，一項(xiàng)LEADER(the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)試驗(yàn)的二次分析結(jié)果提示，利拉魯肽可有效降低腎臟疾病相關(guān)事件的發(fā)生率，延緩DN進(jìn)展[19]。另一項(xiàng)針對(duì)CKD 3或4期的2型糖尿病患者的隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、單臂臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果提示，與使用胰島素相比，使用杜拉魯肽(新型長效GLP-1受體激動(dòng)劑)可降低DN患者UACR值，并減慢其eGFR下降速度。

在腎小管中，葡萄糖重吸收主要依靠鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT-2分布在近端腎小管的管腔側(cè)細(xì)胞膜上，負(fù)責(zé)90%的葡萄糖重吸收，10%的葡萄糖依靠分布在遠(yuǎn)端腎小管的SGLT-1重吸收。SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2或SGLT-1的功能而抑制葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而降低血液中葡萄糖水平。SGLT-2抑制劑可能通過改善腎臟血管的血流動(dòng)力學(xué)延緩糖尿病誘發(fā)的腎損傷。一項(xiàng)關(guān)于SGLT-2抑制劑的meta分析[21]結(jié)果顯示，SGLT-2抑制劑的使用可減少45%的腎損傷事件(腎功能損傷加劇、終末期腎病和腎臟疾病導(dǎo)致的死亡)的發(fā)生。一項(xiàng)以腎臟疾病相關(guān)事件的發(fā)生為終點(diǎn)事件的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[22]，納入了并發(fā)CKD [GFR為30～90 mL/(1.73 m2·min)]和白蛋白尿(UACR為300～5 000 mg/g)的2型糖尿病患者；試驗(yàn)組患者每日口服卡格列凈100 mg，中位隨訪時(shí)間為2.62年；結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，使用卡格列凈患者腎臟疾病相關(guān)事件的發(fā)生率降低34%，而兩組患者截肢、骨折和尿路感染等不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是，使用卡格列凈增加了患者糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率(HR為10.8，95%CI為1.39～83.65)。

2.2 控制血壓 控制血壓能延緩DN進(jìn)展。對(duì)RENAAL研究結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)收縮壓為140～159 mmHg的2型糖尿病患者較收縮壓<130 mmHg的患者發(fā)生終末期腎病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加38%[23]。但是，也不宜將血壓水平控制得過低。IDNT試驗(yàn)[24]結(jié)果顯示，收縮壓<120 mmHg會(huì)增加患者因心血管事件導(dǎo)致的病死率或充血性心力衰竭的發(fā)生率。2020年ADA規(guī)范第10章心血管疾病與危險(xiǎn)因素管理[25]中建議，大部分糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)應(yīng)以140/90 mmHg為界值，且醫(yī)師應(yīng)以患者的個(gè)體化原則為指導(dǎo)，制訂治療策略。

研究結(jié)果表明，RAS抑制劑具有較好的腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)meta分析[26]結(jié)果顯示，在納入了43 256例觀察對(duì)象的157項(xiàng)研究中，多數(shù)觀察對(duì)象患有2型糖尿病和CKD；單用ARB或ACEI，或聯(lián)合使用這2種藥物的患者，發(fā)生終末期腎病的概率較低。目前，對(duì)于ACEI和ARB的聯(lián)合使用仍存在爭議。聯(lián)合使用ACEI和ARB藥物會(huì)增加患者發(fā)生高鉀血癥和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，卻并不降低其進(jìn)展為終末期腎病或發(fā)生死亡事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議無論是否聯(lián)用RAS抑制劑，均需規(guī)律監(jiān)測(cè)患者腎功能情況和電解質(zhì)水平，尤其注意其血鉀水平的波動(dòng)。

近來，研究[27]結(jié)果表明，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)能降低DN患者疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。醛固酮作為鹽皮質(zhì)激素之一，可影響水鈉平衡，從而調(diào)控機(jī)體血壓。醛固酮可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致血管纖維化和重塑，以及腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球損傷。因此，MRA可延緩DN進(jìn)展。一項(xiàng)meta分析[27]提示，與單獨(dú)使用ACEI或ARB相比，聯(lián)合使用一種MRA(螺內(nèi)酯、依普利酮或非奈利酮)可有效降低DN患者的UACR值，但相關(guān)不良反應(yīng)(如高鉀血癥)的發(fā)生率則顯著升高。目前，關(guān)于第三代非甾體類MRA的口服藥物(非奈利酮)在DN患者中的療效和安全性的研究正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。前期研究[28]結(jié)果表明，與依普利酮(一種新型選擇性MRA藥物)相比，非奈利酮可降低患者UACR值和高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 控制血脂 血脂異常與CKD進(jìn)展相關(guān)，控制血脂水平可延緩腎臟疾病進(jìn)展。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)[29]提示，對(duì)于有糖尿病伴蛋白尿的患者，阿托伐他汀比瑞舒伐他汀具有更強(qiáng)效的降尿蛋白作用，但該試驗(yàn)并未設(shè)立非他汀類藥物治療的對(duì)照組。因此，他汀類藥物對(duì)DN的腎保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。

2.4 其他類型藥物 活性維生素D是維生素D經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶催化生成的代謝產(chǎn)物。當(dāng)腎功能受損時(shí)，機(jī)體活性維生素D水平會(huì)降低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[30]結(jié)果表明，在聯(lián)合使用ACEI或ARB的DN患者中，與安慰劑組相比，帕立骨化醇使用組UACR值明顯降低，且高劑量組(2 μg/d)的UACR值降低效果更為顯著。聯(lián)合應(yīng)用活性維生素D和RAS抑制劑或可更有效地延緩患者DN的進(jìn)展。

舒洛地特是一種高度純化的糖胺聚糖，與其他種類的糖胺聚糖(如肝素等)不同，其半衰期更長，并且對(duì)機(jī)體出血和凝血功能影響較低。一項(xiàng)meta分析[31]提示，舒洛地特能降低DN患者的蛋白尿水平，延緩患者腎臟疾病進(jìn)展。

2.5 新型治療方法 血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)抑制劑是目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新型藥物。VAP-1是一種具有胺氧化酶活性的黏附分子，可在腎臟血管內(nèi)皮、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管、平滑肌細(xì)胞和脂肪組織中表達(dá)，促進(jìn)組織或細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究[32]結(jié)果表明，血液中VAP-1在CKD早期患者中濃度較高，且可作為糖尿病患者是否會(huì)發(fā)生心血管相關(guān)死亡事件的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。VAP-1抑制劑的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[33]結(jié)果顯示，治療組DN患者UACR值較安慰劑組顯著降低，兩組24 h尿蛋白定量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但研究也指出，VAP-1抑制劑的臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)進(jìn)一步延長試驗(yàn)的觀察期和治療期，以更好地驗(yàn)證該藥物的療效和安全性。

3 總結(jié)與展望

糖尿病作為全球高發(fā)疾病，可導(dǎo)致一系列大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生。其中，DN作為主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，給社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)帶來較大負(fù)擔(dān)。加強(qiáng)多方面干預(yù)DN(如健康飲食習(xí)慣的培養(yǎng)，鍛煉，戒煙，血糖、血壓、血脂的監(jiān)測(cè)和控制等)，可有效延緩糖尿病患者腎臟疾病的進(jìn)展，降低心血管事件的發(fā)生率。因此，一套完善的DN干預(yù)模式，或能更好地提高患者的生活質(zhì)量。