核苷酸類似物在慢性乙型肝炎患者中的應用

秦玉杰 朱復生

摘要：慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，多數(shù)患者病情呈慢性進行性發(fā)展。隨著病情的進展，其可能發(fā)展為肝硬化或肝功能衰竭，嚴重威脅患者生命健康，是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。核苷（酸）類似物是治療慢性乙型肝炎的有效藥物，是以核苷（酸）為基礎，進行各種化學基團修飾或取代而形成的核苷（酸）衍生物。本文就抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物及不同患者核苷（酸）類似物選擇作一綜述，以期為臨床合理應用核苷（酸）類似物提供參考。

關鍵詞：核苷酸類似物;慢性;乙肝肝炎;臨床療效

中圖分類號：R512.6+2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.015

文章編號：1006-1959（2020）23-0049-04

Abstract：Chronic Hepatitis B is one of the most serious clinical diseases， most patients with chronic progressive development of the disease. As the disease progresses， it can develop into cirrhosis of the liver or liver failure， a serious threat to the patient's life and health， and is a global public health problem. Nucleoside （acid） analogs are effective drugs for the treatment of chronic hepatitis B. Nucleoside （acid） derivatives are based on nucleoside （acid） and modified or substituted with various chemical groups. This article reviews the selection of anti-hepatitis B virus nucleoside （acid） analogues and nucleoside （acid） analogues in different patients， in order to provide references for the reasonable clinical application of nucleoside （acid） analogues.

Key words：Nucleotide analogues;Chronic;Hepatitis B;Clinical efficacy

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）是臨床上常見的傳染性疾病，傳播途徑廣泛，且多發(fā)于各個年齡群體[1]?？共《臼桥R床治療慢性乙型肝炎的主要方法，常規(guī)采用干擾素治療，但是臨床不良反應大，影響患者耐受性[2]。隨著醫(yī)學不斷發(fā)展，核苷（酸）類似物是繼干擾素之后慢性乙型肝炎抗病毒治療的新選擇，研究顯示[3，4]，核苷（酸）類似物具有口服方便、抑制乙型肝炎病毒作用強、不良反應輕微、應用安全有效等優(yōu)勢，但存在療程相對不固定、療效不夠持久、長期應用可耐藥、停藥后可出現(xiàn)病情惡化等問題。因此，如何科學合理應用核苷（酸）類似物，且將耐藥造成的不良后果降到最低是當前臨床迫切需要解決的問題之一。本文就抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物及不同患者核苷（酸）類似物選擇作一綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物

1.1拉米夫定 ?拉米夫定（LAM）屬于胞嘧啶核苷類似物，進入肝細胞會被磷酸化，形成有活性的拉米夫定三磷酸鹽，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，中止DNA鏈合成，從而實現(xiàn)抑制HBV復制的作用[5]。陳玉蘭等[6]研究指出，予以1次/d，100 mg/次，口服拉米夫定治療慢性乙型肝炎，結果顯示HBV-DNA水平顯著降低，提示拉米夫定可顯著抑制HBV-DNA。徐勇等[7]研究也指出，拉米夫定具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能。李華珊等[8]對照研究中發(fā)現(xiàn)，HBeAg血清學轉換率與臨床治療時間呈正比，治療1、2、3、4、5年后HBeAg血清學轉換率分別為16.00%、17.00%、23.00%、28.00%以及35.00%，且治療前ALT水平較高者的HBeAg血清學轉換率最高。對于慢性乙型肝炎患者合并肝纖維化、代償性肝硬化患者，臨床給予拉米夫定治療3年可延緩疾病進展，顯著降低肝功能失代償急HCC發(fā)生率[9]。由此表明，失代償性肝硬化患者應用拉米夫定治療可促進肝功能恢復，延長其生存期，同時拉米夫定治療可降低乙型肝炎急性肝功能衰竭患者病死率，提高慢性重型乙型肝炎生存率，進一步改善患者生存質量。

目前，關于拉米夫定治療HBV的研究中，涉及慢性乙型肝炎、肝移植、腫瘤化學療法、HBV、兒童、妊娠等特殊患者，其具體療效尚未完全明確[10]。王傳敏等[11]研究報道，拉米夫定常見不良反應有變態(tài)反應、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)損害以及其他不良反應，如皮疹、中性粒細胞減少、面部水腫等。故拉米夫定用藥過程中應加強對患者不良反應的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應應及時給予對癥處理，必要時停藥觀察。姚光弼等[12]研究顯示，治療12周后，拉米夫定組HBV DNA累計陰轉率（<1.6 pg/ml）為92.2%， 安慰劑組僅為14.1%（P<0.01），且服藥3年后患者血清HBV DNA仍持續(xù)降低，治療期間有24.8%的患者出現(xiàn)輕中度的藥物不良反應。故臨床可通過治療隨訪和監(jiān)測血清HBV-DNA水平，可一定程度預測慢性乙型肝炎患者耐藥風險;而對于已經(jīng)產(chǎn)生拉米夫定耐藥患者，可選擇聯(lián)合治療，如加用阿德福韋酯或替諾福韋酯或更換恩替卡韋治療，以在短期內(nèi)實現(xiàn)較好的抗病毒效果。

1.2阿德福韋酯 ?阿德福韋酯（ADV）是拉米夫定之后批準用于治療慢性乙型肝炎的核苷類藥物。阿德福韋酯屬于腺嘌呤膦酸酯類化合物，在口服腸溶性藥物阿德福韋酯可快速被非特異性酶水解為阿德福韋，進一步經(jīng)磷酸酯化競爭性滲入HBV-DNA聚合酶部位，從而終止HBV-DNA新生鏈合成，發(fā)揮抑制HBV-DNA復制的作用。朱冬梅等[13]研究給予慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯治療，1次/d，10 mg/次，結果顯示肝功能指標均改善，HBV-DNA水平降低、HBeAg的血清學轉換率提高，且臨床不良反應少。由此提示，阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎具有良好的有效性和安全性，值得臨床借鑒和參考。毛海鷹等[14]多中心臨床研究中，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可顯著抑制HBV-DNA復制，促進ALT恢復，減輕肝組織炎癥壞死和纖維化，同時隨訪治療1、2、3年，結果顯示HBV-DNA<1000拷貝/ml患者發(fā)生率分別為28.00%、45.00%、56.00%，而HBeAg血清學轉換率分別為12.00%、29.00%、43.00%，耐藥率分別為0.60%、1.60%、3.10%;隨訪HBeAg陰性患者5年，結果顯示HBV-DNA<1000拷貝/ml患者發(fā)生率為67.00%，ALT恢復率為69.00%，臨床耐藥發(fā)生率為11.00%，病毒學耐藥發(fā)生率為20.00%。李春進等[15]研究表明，拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋治療2年后，HBV-DNA轉陰患者占80%，ALT恢復占84.00%，且在治療1～6年期間無病毒學和臨床突破現(xiàn)象發(fā)生。Yuan G等[16]研究結果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償性和失代償性肝硬化患者，加用阿德福韋酯治療可有效改善肝功能，減慢肝纖維化和肝硬化進展，有效抑制病毒復制，且患者發(fā)生耐藥比例降低。因此，拉米夫定耐藥的肝硬化患者復合應用阿德福韋酯可實現(xiàn)確切的治療效果。

阿德福韋酯的不良反應主要為腎毒性，與臨床用藥時間和劑量呈正相關。相關研究顯示[17]，治療5年腎毒性發(fā)生率為3%～7%。針對這種情況，長期服用阿德福韋酯患者應定期檢測血清尿素氮、肌酐，以及時發(fā)現(xiàn)腎功能損害。一旦發(fā)生腎損害，應減少藥物劑量或停藥，對于同時服用有損腎臟藥物患者，應密切監(jiān)測腎功能指標，并謹慎使用?？傊?，臨床應用阿德福韋治療患者，由于其起效相對緩慢，將48周作為評估病毒學應答時間點，如果發(fā)現(xiàn)耐藥，可聯(lián)合應用拉米夫定、恩替卡韋等治療。

1.3恩替卡韋 ?恩替卡韋（ETV）屬于新一代核苷類抗HBV藥物，屬于鳥嘌呤核苷類似物，口服吸收后在磷酸激酶作用下轉化為三磷酸恩替卡韋，競爭結合HBV-DNA聚合酶位點，通過啟動、逆轉錄、DNA正鏈合成3個環(huán)節(jié)阻止HBV-DNA鏈的延長，實現(xiàn)抑制HBV-DNA復制作用。恩替卡韋是當前抗病毒核苷類作用最強的藥物，對于未采用核苷類藥物治療的HBeAg陽性或HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，以0.5 mg/d劑量治療，可發(fā)揮顯著的抗HBV作用[18]。王貴強等[19]研究納入720例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，用藥1年后隨訪結果顯示，恩替卡韋組HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率、ALT恢復率以及肝臟指標改善分別為69.00%、21.00%、78.00%、72.00%，而拉米夫定組分別為38.00%、18.00%、70.00%以及62.00%。由此可見，恩替卡韋組治療效果相對更優(yōu)。陳立等[20]對450例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者分別采用恩替卡韋和拉米夫定治療，結果顯示恩替卡韋組HBV-DNA轉陰率90.00%、ALT恢復率78.00%、肝臟組織學改善率70.00%均高于拉米夫定組的72.00%、71.00%、61.00%，進一步表明恩替卡韋子在HBN-DNA轉陰、ALT復常、肝臟組織學改善以及HBeAg血清轉換方面效果顯著優(yōu)于拉米夫定。同時Brouwer WP等[21]對40例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者采用1.0 mg/d恩替卡韋治療，結果顯示HBV-DNA轉陰率、ALT恢復率以及肝臟組織學改善率均較為顯著，且臨床不良反應少，進一步表明其應用安全性和耐受性良好。由此可見，恩替卡韋可通過快速抑制HBV復制，減輕干細胞炎癥癥狀和壞死，進一步促進肝組織修復，同時臨床不良反應少，且多為輕度疲勞、嗜睡、頭暈等，均為可逆，具有良好的應用安全性。

1.4替比夫定 ?替比夫定（LdT）是目前抗HBV核苷類藥物中唯一的妊娠B級藥物。替比夫定是胸腺嘧啶核苷類藥物，口服吸收后會被細胞激酶磷酸化，生成有活性的三磷酸替比夫定，與HBV-DNA的天然底物競爭聚合酶結合位點，整合到HBV-DNA中，從而終止HBV-DNA鏈延長，實現(xiàn)抑制HBV-DNA復制作用。替比夫定對HBV-DNA具有極高的專一性，而對人類DNA和其他病毒DNA沒有作用。高峰等[22]研究中指出，以600 mg/d劑量替比夫定治療乙型肝炎的有效性、安全性方面均優(yōu)于拉米夫定。張林武[23]研究也指出，HBeAg陽性患者治療50周后，替比夫定組HBV-DNA下降患者占60.00%、ALT復常率為77.20%、耐藥發(fā)生率為5.00%、肝組織學應答率為64.70%均優(yōu)于拉米夫定組，但HBeAg血清轉率22.50%與拉米夫定組比較基本相似;隨訪2年，總體治療療效、耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定組。因此，臨床對于妊娠慢性乙型肝炎患者可選擇LdT治療，但需要注意是的加強臨床不良反應監(jiān)測，一旦出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，應立即停藥，并重新調(diào)整抗病毒治療方案。

1.5替諾福韋 ?替諾福韋（TDF）為單磷酸腺苷類似物，其腸溶性前體藥物替諾福韋酯口服吸收后很快被水解為替諾福韋，進一步被細胞激酶磷酸化成具有藥理活性的替諾福韋二磷酸，后者與HBV-DNA天然底物競爭HBV-DNA聚合酶結合位點。由于進入HBV-DNA鏈后，缺乏3-OH基團，從而導致HBV-DNA延長受阻，以抑制HBV-DNA復制，發(fā)揮抗HBV作用。與阿德福韋相比，替諾福韋具有更強的抑制HBV復制作用，且有較好的安全性和耐受性。李國濤等[24]研究選取280例HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者，分別采用TDF與阿德福韋治療，治療1年后，替諾福韋組完全應答率分別為67.00%、組織學應答率為74%、HBV-DNA轉陰率為74.00%、ALT復常率為69.00%、HBeAg血清轉換率為21%，均高于阿德福韋組的12.00%、68.00%、12.00%、54.00%、18.00%。由此提示，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者，應用替諾福韋在提高病毒應答率、組織學改善率、HBV-DNA轉陰率方面優(yōu)于阿德福韋。此外，Singal AK等[25]研究中指出，替諾福韋對拉米夫定和阿德福韋耐藥患者均具有一定的治療作用。因此，對于拉米夫定和阿德福韋耐藥患者，可更換替諾福韋治療，以獲得更佳的治療效果。

2不同患者核苷（酸）類似物選擇

對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者：首選核苷（酸）類似物拉米夫定和ETV，初治患者選擇拉米夫定價格相對較低，ETV抑制病毒效率較快，但各有優(yōu)缺點，臨床可依據(jù)患者病情、經(jīng)濟耐受性等科學合理選擇。臨床一旦發(fā)生耐藥變異，應立即加用其他治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。通常對于初治的患者，應選用強效、快速、穩(wěn)定、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋。對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者：以上核苷酸類似物均可選擇，但我國的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者多偏于后期，治療周期較長，感染的病毒株容易變異，所以應盡量選擇耐藥率較低的藥物，具體治療方案無統(tǒng)一標準，通常首先采用阿德福韋酯治療，出現(xiàn)耐藥改用恩替卡韋。肝硬化患者：以上核苷酸類似物均可選擇，通常首選拉米夫定，有明確的循證醫(yī)學證據(jù)表明，拉米夫定可以降低失代償和肝癌的發(fā)生率，且對失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。如果出現(xiàn)耐藥，可加用阿德福韋酯或將FTV增加至1.0 mg/d可獲得同樣治療效果[26]。失代償期乙型肝炎肝硬化患者，病情進展慢，病程長，需長期服藥且不能隨意停藥，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療。兒童：伴有ALT升高的兒童慢性乙型肝炎患者對拉米夫定的應答率與成人相似，臨床試驗期間無嚴重不良事件發(fā)生，由于拉米夫定是左旋結構對兒童安全性好。妊娠：替比夫定是抗HBV核苷類藥物中唯一的妊娠B級藥物，可以阻斷95%～97%的母嬰傳播，但具體的用藥選擇還需要結合臨床具體情況。

3總結

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎，可有效抑制HBV-DNA復制，促進血清ALT正?；?，改善肝臟組織學，提高HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率，且具有較好的安全性和耐受性。但隨著核苷（酸）類藥物在慢性乙型肝治療中的廣泛應用和深入研究，單藥治療效果并不理想，主要表現(xiàn)為應答不佳、耐藥及難以通過短期治療實現(xiàn)停藥和獲得持久應答等。同時臨床實踐中對于每例患者個體而言，存在著各種差異性，因此臨床采用核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎患者時，應針對個體差異選擇藥物，對于聯(lián)合用藥患者，應加強用藥期間不良反應的監(jiān)測，以確保聯(lián)合用藥的安全性。目前，可形成循證醫(yī)學依據(jù)的聯(lián)合治療方案較少，且已有研究存在爭議，需要今后臨床不斷的深入研究以證實。

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