惠州地區(qū)各妊娠期孕婦甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間建立及妊娠早期不同TPOAb滴度對(duì)甲狀腺功能的影響

梁 艷，邱海山△，彭林平，羅浩元

1.廣東省惠州市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東惠州 516000；廣東省惠州市第一人民醫(yī)院：2.內(nèi)分泌科；3.檢驗(yàn)科，廣東惠州 516000

在妊娠期間，甲狀腺將同時(shí)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)和生理學(xué)上的一系列適應(yīng)性變化來滿足孕婦和胎兒的需求，如甲狀腺體積增大、甲狀腺相關(guān)激素水平改變等，容易引起甲狀腺功能紊亂，導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退(以下簡(jiǎn)稱甲減)及自身免疫性甲狀腺炎等的發(fā)生，對(duì)孕婦及胎兒產(chǎn)生不良影響[1]。然而，孕婦出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂時(shí)并不總是表現(xiàn)出明顯的癥狀，即使有癥狀，往往也會(huì)被認(rèn)為是妊娠相關(guān)的生理現(xiàn)象[2]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估甲狀腺功能對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的診治具有十分重要的意義。由于實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能指標(biāo)的參考區(qū)間來源于正常非妊娠期女性，使用該區(qū)間在妊娠期評(píng)估孕婦的甲狀腺功能欠準(zhǔn)確，還有可能造成妊娠期甲狀腺疾病的誤診和漏診。我國(guó)2019年發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[3](以下簡(jiǎn)稱指南)推薦各單位或地區(qū)建立妊娠期特異性的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性抗體，研究表明，在妊娠早期TPOAb陽(yáng)性與妊娠期甲減、流產(chǎn)和產(chǎn)后甲狀腺炎等疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系，在自身免疫性甲狀腺疾病的診斷、治療和療效預(yù)測(cè)中具有重要價(jià)值[4]。本研究不僅建立了惠州地區(qū)妊娠早、中、晚期孕婦的甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間，還調(diào)查了在TPOAb異常情況下孕婦甲狀腺功能指標(biāo)的變化情況，進(jìn)一步探討了甲狀腺功能指標(biāo)聯(lián)合自身抗體檢測(cè)在妊娠期甲狀腺疾病篩查中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月于惠州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢的450例健康單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象，用于建立血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的參考區(qū)間。根據(jù)美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)推薦的妊娠分期標(biāo)準(zhǔn)，450例孕婦中，妊娠早期150例，年齡(29.09±4.71)歲；妊娠中期150例，年齡(27.85±4.48)歲；妊娠晚期150例，年齡(28.63±5.15)歲。另選取妊娠早、中、晚期健康孕婦各20例用于驗(yàn)證建立的參考區(qū)間。隨機(jī)抽取1 073例妊娠早期孕婦來調(diào)查不同年齡段孕婦甲狀腺功能指標(biāo)的變化及不同TPOAb滴度下甲狀腺功能指標(biāo)的變化情況，其中<25歲的有246例，25～<35歲的有689例，≥35歲的有138例。分組依據(jù)：以TPOAb水平<34.0 IU/mL為正常滴度，≥124.8 IU/mL(124.8 IU/mL為P97.5對(duì)應(yīng)的TPOAb水平)為高滴度，34.0～<124.8 IU/mL為中滴度，將1 073例孕婦分為高滴度組、中滴度組和正常滴度組，但按上述標(biāo)準(zhǔn)分組后發(fā)現(xiàn)正常滴度組樣本量很大，為提高檢驗(yàn)效能，縮小正常滴度組與高滴度組、中滴度組間的樣本量差距，故從936例TPOAb水平<34.0 IU/mL的孕婦中隨機(jī)抽取88例作為正常滴度組。最終高滴度組納入53例，中滴度組納入84例，正常滴度組納入88例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參與并簽訂知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)臨床生化研究院參考區(qū)間建立的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)納入健康孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦樣本量至少為120例；(2)TPOAb和抗甲狀腺球蛋白抗體陰性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；(2)有可見或可觸及的甲狀腺腫大者；(3)服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素除外)者。

1.3方法 采用西門子ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)TSH、FT4、FT3和TPOAb水平，試劑均由西門子公司提供；檢測(cè)過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1離群值的處理 按照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI) C28-A3相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，觀察450例不同妊娠期孕婦所有數(shù)據(jù)有無離群值，對(duì)所有數(shù)據(jù)的分布范圍進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)妊娠早期的1份標(biāo)本中血清FT3檢測(cè)結(jié)果為11.7 pmol/L，將其與鄰近點(diǎn)的差值(D)與全距(R)相除，D/R為0.618，>1/3，該值為離群值，剔除此例數(shù)據(jù)。最后449個(gè)數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析，其中妊娠早期149例，妊娠中期150例，妊娠晚期150例。

2.2不同妊娠期FT3、FT4、TSH的參考區(qū)間及水平變化 各妊娠期FT3、FT4、TSH的參考區(qū)間見表1。TSH水平在妊娠早期最低，隨著妊娠進(jìn)展而逐漸升高；FT4、FT3水平在妊娠早期最高，隨著妊娠進(jìn)展而逐漸降低，見表1。

2.3不同妊娠期FT3、 FT4、 TSH參考區(qū)間驗(yàn)證 根據(jù)CLSI C28-A3相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將選取的妊娠早、中、晚期健康孕婦各20例用相同的檢測(cè)系統(tǒng)和操作程序檢測(cè)其血清FT3、 FT4、 TSH水平。結(jié)果顯示，檢測(cè)結(jié)果無離群值和極端值，且均在本研究建立的參考區(qū)間內(nèi)。

2.4各年齡段孕婦甲狀腺功能指標(biāo)水平比較 FT4水平隨孕婦年齡增高呈降低趨勢(shì)，年齡<25歲、25～<35歲的孕婦 FT4水平與年齡≥35歲的孕婦比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各年齡段TSH、FT3和TPOAb水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各年齡段孕婦甲狀腺功能指標(biāo)水平比較

2.5不同TPOAb滴度的妊娠早期孕婦甲狀腺功能指標(biāo)水平比較 在1 073例妊娠早期孕婦中，發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性137例，TPOAb陽(yáng)性率為12.77%。高滴度組的TSH水平高于正常滴度組，F(xiàn)T3水平低于正常滴度組，F(xiàn)T4水平低于中滴度組和正常滴度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；正常滴度組的FT4水平高于中滴度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同TPOAb滴度的妊娠早期孕婦甲狀腺功能指標(biāo)水平比較

2.6不同標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠早期TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能異常發(fā)生率 采用本研究建立的參考區(qū)間和指南推薦的參考區(qū)間分別對(duì)137例妊娠早期TPOAb陽(yáng)性孕婦的甲狀腺功能進(jìn)行判斷。結(jié)果顯示，根據(jù)指南推薦的參考區(qū)間與本研究建立的參考區(qū)間所診斷的亞臨床性甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱亞甲減)發(fā)生率分別為3.65%、10.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；診斷的甲減發(fā)生率分別為4.38%和9.49%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠早期TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能異常發(fā)生率[n(%)]

3 討 論

在妊娠期間，甲狀腺功能對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響很大，特別是在妊娠早期胎兒完全依賴母體提供甲狀腺激素(TH)來維持大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。在妊娠早期的第8～10周，胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素(HCG)達(dá)到高峰，由于HCG的α亞單位與TSH結(jié)構(gòu)相似，高水平的HCG對(duì)甲狀腺產(chǎn)生類似TSH樣刺激作用，使血清FT4、FT3等分泌增加，同時(shí)負(fù)反饋抑制TSH的分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[3]。此外，妊娠早期孕婦體內(nèi)升高的雌激素水平會(huì)刺激肝臟分泌唾液酸化和糖基化的甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)，導(dǎo)致外周血TBG水平升高，而TBG水平升高會(huì)導(dǎo)致FT4、FT3水平下降[5]。在妊娠中、晚期，孕婦的血容量增高使腎小球?yàn)V過率增加，從而增加了碘的清除率，同時(shí)，胎兒自身甲狀腺功能逐漸完善，可以利用通過胎盤的碘合成自身的TH，造成孕婦處于相對(duì)碘缺乏狀態(tài)，這些均可影響妊娠中、晚期的TH水平[6]。因此，只有建立各地區(qū)特異性的妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間，才能更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)孕婦的甲狀腺功能狀態(tài)。本研究初步建立了惠州地區(qū)不同妊娠期孕婦TSH、FT4、FT3的參考區(qū)間，并對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，TSH水平在妊娠早期最低，隨著妊娠進(jìn)展而逐漸升高；FT4、FT3水平在妊娠早期最高，隨著妊娠進(jìn)展而逐漸降低，這種變化規(guī)律與指南及國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究提出的變化趨勢(shì)基本一致[2,4-5]，但具體水平存在一定差別，可能與不同地區(qū)、生活習(xí)慣、碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，以及所用的檢測(cè)儀器、試劑和樣本量有關(guān)。

隨著孕婦年齡的增加，其身體功能逐漸降低，高齡孕婦更容易出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂[7]。本研究觀察了各年齡段孕婦甲狀腺功能指標(biāo)的變化情況，發(fā)現(xiàn)FT4水平隨著年齡的增長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，年齡≥35歲的高齡孕婦FT4水平最低。徐海耿等[8]研究發(fā)現(xiàn)，年齡>30歲的孕婦妊娠早期FT4水平低于≤30歲的孕婦，提示年齡可能是妊娠期甲減的危險(xiǎn)因素之一。因此，重視對(duì)高齡孕婦妊娠期，特別是妊娠早期甲狀腺功能的篩查，對(duì)甲狀腺疾病早期診治有重要意義。

TPOAb是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的敏感指標(biāo)。TPOAb可通過細(xì)胞介導(dǎo)和抗體依賴的細(xì)胞毒作用使TH分泌減少。妊娠期TPOAb陽(yáng)性預(yù)示著孕婦存在潛在的甲狀腺功能損害，尤其是妊娠早期TPOAb陽(yáng)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期甲減、亞甲減及產(chǎn)后甲狀腺炎等的發(fā)生率增加密切相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期孕婦TPOAb陽(yáng)性率為12.77%，與國(guó)內(nèi)部分研究報(bào)道的12.00%和10.77%基本一致[10-11]。此外，血清TPOAb滴度還與多種自身免疫性甲狀腺疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并對(duì)其治療有指導(dǎo)意義。指南建議所有TSH水平升高的孕婦應(yīng)檢測(cè)TPOAb，且是否給予左甲狀腺素鈉治療應(yīng)根據(jù)TSH水平升高程度和TPOAb滴度決定。因此，在妊娠期除了需要關(guān)注TPOAb陽(yáng)性孕婦的甲狀腺功能外，還應(yīng)重視TPOAb滴度的變化對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)的影響。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，在妊娠早期TSH水平與TPOAb滴度呈劑量依賴性正相關(guān)，而FT4水平則與TPOAb滴度呈劑量依賴性負(fù)相關(guān)[12]。國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道，在妊娠早期TSH水平與TPOAb滴度呈正相關(guān)，但FT4、FT3水平與TPOAb滴度則無明顯相關(guān)性[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb高滴度組的TSH水平高于正常滴度組，F(xiàn)T3水平低于正常滴度組，F(xiàn)T4水平低于中滴度組和正常滴度組，說明TPOAb高滴度孕婦出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn)更高。在妊娠早期的甲狀腺功能篩查中，僅篩查TSH、FT3、FT4不足以完全反映孕婦的甲狀腺功能變化情況，需聯(lián)合TPOAb檢測(cè)來幫助評(píng)估孕婦是否為甲狀腺功能異常。

指南推薦的妊娠期甲狀腺功能參考區(qū)間具有一般適用性，對(duì)指導(dǎo)惠州地區(qū)妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)，建立妊娠期甲狀腺功能參考區(qū)間具有非常重要的意義。根據(jù)指南推薦的參考區(qū)間與本研究建立的參考區(qū)間所診斷的亞甲減發(fā)生率分別為3.65%、10.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；診斷的甲減發(fā)生率分別為4.38%和9.49%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示采用本研究建立的參考區(qū)間來進(jìn)行診斷時(shí)，明顯提高了TPOAb陽(yáng)性孕婦亞甲減的檢出率，也表明應(yīng)用指南推薦的參考區(qū)間可能導(dǎo)致部分亞甲減患者被漏診。由于缺乏妊娠結(jié)局的隨訪數(shù)據(jù)，目前暫無妊娠結(jié)局證據(jù)說明這部分漏診患者的妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)高于健康孕婦，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，孕婦妊娠早期TPOAb滴度的高低與其發(fā)生妊娠期甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；建立惠州地區(qū)妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)的參考區(qū)間可提高亞甲減的檢出率，對(duì)妊娠期甲狀腺功能異常的早期診治有指導(dǎo)意義。