IgDλ+λ雙克隆型多發(fā)性骨髓瘤1例

白志瑤,尹春瓊,包 艷,張 葵,顧小慧

云南省曲靖市第二人民醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科；2.血液科，云南曲靖 655000

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種終末分化的漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，因骨髓克隆性漿細(xì)胞浸潤及外周血中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白(M蛋白)或輕鏈而導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。MM約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，我國發(fā)病率約為1/100 000，以中、老年人居多[1-2]。根據(jù)MM漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白(Ig)類型，可分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、不分泌型及雙克隆型，其中IgG、IgA和輕鏈型為主要類型，患病率分別為52%、21%、16%，而IgD、IgE、IgM和雙克隆型的患病率<10%，約3%的MM為不分泌型[3]。國外報(bào)道IgD型MM約占全部MM的1%～2%[4]，國內(nèi)報(bào)道其約占全部MM的3.0%～8.9%[5]。IgD型MM可以分為IgDλ型和IgDκ型，其中λ型約占60%～95%[6]，而IgDλ+λ雙克隆型MM在臨床較為罕見。本院診斷了1例IgDλ+λ雙克隆型MM，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1一般資料 患者，女，56歲，于2018年11月30日因“上腹痛”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 7.5×109/L，血紅蛋白(HB) 62 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT) 187×109/L；腎功能示：肌酐185.59 μmol/L。予輸血及對癥治療，病情好轉(zhuǎn)出院。2019年1月25日，患者因“雙側(cè)肩胛區(qū)、季肋區(qū)疼痛”再次就診于當(dāng)?shù)刈≡?，查血常?guī)示：WBC 9.2×109/L，HB 65 g/L，PLT 183×109/L；腎功能示：肌酐407.11 μmol/L。予輸血、抑酸護(hù)胃等對癥治療，但患者貧血嚴(yán)重，病情控制不佳，故于2019年2月8日就診于本院血液科。

1.2入院相關(guān)檢查結(jié)果

1.2.1生化指標(biāo) 尿蛋白定性2+，血Ca 2.1 mmoL/L，紅細(xì)胞沉降率32 mm/h，總蛋白62.9 g/L，清蛋白36.0 g/L，球蛋白26.9 g/L，肌酐400 μmol/L。

1.2.2免疫球蛋白定量(本院) IgG 3.85 g/L,IgA 0.38 g/L,IgM 0.21 g/L,α1-微球蛋白249 mg/L,β2-微球蛋白108 mg/L,尿κ輕鏈9.02 mg/L，尿λ輕鏈36.90 mg/L。

1.2.3外周血涂片 白細(xì)胞數(shù)無明顯變化；粒細(xì)胞分類見中幼粒細(xì)胞1個(gè)、晚幼粒細(xì)胞3個(gè)；成熟紅細(xì)胞大小不一，形態(tài)未見明顯異常；計(jì)數(shù)100個(gè)白細(xì)胞見2個(gè)有核紅細(xì)胞；淋巴細(xì)胞比例無明顯變化；血小板無減少，散在可見。血涂片未見明顯異常。

1.2.4骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué) 骨髓取材欠佳，有核細(xì)胞少，紅系增生明顯減低，成熟紅細(xì)胞部分呈緡錢狀分布，漿細(xì)胞易見，形態(tài)以成熟漿細(xì)胞為主，診斷意見：骨髓取材稀釋，建議更換部位穿刺涂片。再次行骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)疑似漿細(xì)胞樣細(xì)胞占9.0%，細(xì)胞質(zhì)染色呈灰色或灰藍(lán)色，云霧狀或泡沫狀，多數(shù)核偏位，其內(nèi)可見紫紅色粗大顆粒，幼稚漿細(xì)胞占1%，可見約2%的裸核分類不明細(xì)胞(圖1)，診斷意見：可能為MM，建議行流式細(xì)胞免疫分型、蛋白電泳進(jìn)一步確診。

注：A中細(xì)胞質(zhì)呈灰色云霧狀，核偏位疑似漿細(xì)胞；B中細(xì)胞質(zhì)呈灰色云霧狀，啞鈴狀核疑似漿細(xì)胞；C中細(xì)胞質(zhì)呈灰色泡沫狀，雙核疑似漿細(xì)胞；D中細(xì)胞質(zhì)呈灰色云霧狀，雙核疑似漿細(xì)胞。

1.2.5骨髓活檢 造血組織增生極度活躍，約占90%，脂肪組織增生減低；粒、紅、巨三系增生，分類不明細(xì)胞增生，細(xì)胞體積中等，細(xì)胞質(zhì)少，核型不規(guī)則，成片分布，局灶區(qū)域疑似骨髓壞死，部分區(qū)域纖維組織增生明顯(圖2)。診斷意見：分類不明細(xì)胞增生，建議加做免疫組織化學(xué)檢測進(jìn)一步確診。

圖2 骨髓活檢結(jié)果(×400)

1.2.6骨髓流式細(xì)胞免疫分型 在CD45/SSC散點(diǎn)圖上設(shè)門分析，淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的29%，各淋巴細(xì)胞亞群分布大致正常；原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的1%，分布散在；單核細(xì)胞約占有核細(xì)胞的9%，比例增加，表型成熟；粒細(xì)胞約占有核細(xì)胞的59%，未見明顯異常，請結(jié)合臨床及其他輔助檢查結(jié)果綜合判斷(本次骨髓取材為稀釋標(biāo)本)。

1.2.7免疫球蛋白定量(北京海斯特臨床檢驗(yàn)所) IgG 4.16 g/L,IgA 0.21 g/L,IgM 0.17 g/L，IgD 10.34 g/L,IgE 0.00 g/L,血清κ輕鏈3.22 g/L,血清λ輕鏈4.43 g/L,血清κ/λ輕鏈0.73。

1.2.8血清蛋白電泳 清蛋白54.4%，α1-微球蛋白3.6%，α2-微球蛋白14.5%，β-微球蛋白9.3%，γ-微球蛋白1.7%，M蛋白16.5%。

1.2.9免疫固定電泳與尿本周蛋白電泳 免疫固定電泳：ELP上有2條M蛋白帶，1條與抗IgD和抗L形成特異性反應(yīng)沉淀帶；另1條與抗L形成特異性反應(yīng)沉淀帶。尿本周蛋白電泳：ELP上有1條M蛋白帶，與抗L和抗Lf形成特異性反應(yīng)沉淀帶；尿本周蛋白陽性。結(jié)果分析示：IgDλ+λ雙M蛋白血癥。

1.3臨床診斷 IgDλ+λ型雙克隆MM Ⅲ期；MM并發(fā)骨??；腎功能不全。

1.4治療及預(yù)后 患者于2019年2月20日開始行BTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)方案化療。2019年7月15日再次進(jìn)行血清蛋白電泳示M蛋白消失，IgD定量檢測為0.00 g/L，尿本周蛋白陰性，尿本周蛋白電泳檢測未見明顯異常。2019年8月26日結(jié)束第6周期化療，治療期間患者病情平穩(wěn)，一般情況較好?；颊哌h(yuǎn)期治療效果還在進(jìn)一步隨訪中。

2 討 論

IgD型MM以男性多發(fā)，發(fā)病年齡為52～60歲[7]，臨床癥狀與其他類型MM相似，主要表現(xiàn)為“CRAB”癥狀，即高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨性骨質(zhì)破壞[8],其他常見非特異性癥狀包括感染、出血、疲勞、乏力、體質(zhì)量下降等[9]。在臨床實(shí)踐工作中，具有高Ig血癥的MM患者在入院檢查中易被發(fā)現(xiàn)總蛋白、球蛋白、Ig水平增高，即便患者入住不同的科室，檢驗(yàn)科也可據(jù)此通知臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行骨髓穿刺涂片檢查，以明確是否為MM。本例IgDλ+λ雙克隆型MM患者由于總蛋白、球蛋白水平正常，IgG、IgA、IgM、IgE水平正?；蚪档?，且患者臨床癥狀也不具有特異性，因此較易被臨床所忽視，導(dǎo)致漏診和誤診。本例患者在加做IgD、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、尿本周蛋白電泳后確診，由于國內(nèi)目前多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室僅能檢測IgG、IgA、IgM、κ輕鏈和λ輕鏈，極易造成IgD型MM的漏診[10]，因此，在臨床工作中如果遇到高度懷疑MM，但I(xiàn)gG、IgA、IgM、κ輕鏈和λ輕鏈檢測結(jié)果均為陰性的情況，應(yīng)及時(shí)完善IgD檢測。

IgD型和雙克隆型在MM患者中均少見，IgDλ+λ雙克隆型MM就更為罕見[11]。據(jù)報(bào)道，IgD型MM患者最終進(jìn)展成漿細(xì)胞白血病的有2%～5%，這部分患者溶骨性骨質(zhì)破壞和血小板減少的發(fā)生率較高，預(yù)后較差，平均生存期為1.3個(gè)月[12]。IgD型MM分泌的IgD峰值一般較小或缺失，導(dǎo)致通過血清蛋白電泳無法檢測，需依賴于免疫固定電泳進(jìn)行檢測。IgD型MM由于Fc段和Fab之間的鉸鏈區(qū)較長，M蛋白易發(fā)生水解，可能導(dǎo)致M蛋白和部分片段在電泳過程中出現(xiàn)彌散，隱藏在β或α區(qū)域的其他蛋白條帶后面[7]。本例患者血清蛋白電泳M蛋白占16.5%，由于其M蛋白水平低，與輕鏈型MM的M蛋白水平類似，因此，在臨床工作中如果只檢測到單克隆輕鏈而沒有明顯的重鏈參與，需在診斷輕鏈型MM前進(jìn)行IgD免疫固定電泳檢測。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雙克隆型MM患者中雙克隆M成分如對藥物反應(yīng)相同，表明此雙克隆M成分可能來自同1個(gè)惡變漿細(xì)胞，如雙克隆M成分對藥物反應(yīng)不同，表明此雙克隆M成分可能來自2個(gè)不同的惡變漿細(xì)胞[13]。本例患者通過6次規(guī)范性治療后，一般情況較好，病情明顯改善，據(jù)此推測其雙克隆M成分可能來源于同1個(gè)惡變漿細(xì)胞。與其他類型MM的預(yù)后相比，應(yīng)用傳統(tǒng)化療方案治療IgD型MM的預(yù)后較差，中位生存期一般小于2年[7]。近年來，隨著對MM生物學(xué)機(jī)制的深入研究及在臨床實(shí)踐中引入了新型化療藥物，如免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺、來那度胺)、蛋白酶抑制劑(硼替佐米)等，為IgD型MM的治療帶來了新的希望[14]。此外，在新型化療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，可使IgD型MM預(yù)后得到明顯改善[15]。