聯(lián)合肌肉減少癥建立模型預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)

葉國慶，許京軒，曾云鵬，朱策，王祥，孫婧，楊欣欣，沈賢

（1.平陽縣中醫(yī)院 外科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325027）

結(jié)直腸癌是在全球發(fā)病率中排行第三的惡性腫瘤，每年在全球中約超過693 900例患者死于結(jié)直腸惡性腫瘤[1]。結(jié)直腸癌發(fā)病率位于中國惡性腫瘤的第四位，且逐年上升，嚴(yán)重危害公眾生命健康[2]。結(jié)直腸癌根治術(shù)目前仍然是可能治愈結(jié)直腸惡性腫瘤的主要治療方法[3]。然而，這種類型的手術(shù)具有較多的術(shù)后并發(fā)癥，并且有發(fā)生嚴(yán)重手術(shù)部位感染的高風(fēng)險(xiǎn)。腹腔內(nèi)感染是術(shù)后感染的重要組成部分，給患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并增加術(shù)后住院時(shí)間[4]。因此，明確腹腔內(nèi)感染的發(fā)病原因和危險(xiǎn)因素具有重要意義。

由于患者消化不良和吸收不足，營養(yǎng)不良在癌癥患者中非常普遍[5]。在胃癌中，約有36%～43%的患者存在不同形式的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)[6]，這與腹部手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高相關(guān)[7]。肌肉減少癥是與營養(yǎng)不良相關(guān)的綜合征，其特征是骨骼肌質(zhì)量逐漸喪失，肌肉力量和身體機(jī)能逐漸低下[8]。研究表明，肌肉減少癥與各種消化道癌癥的不良術(shù)后預(yù)后相關(guān)[9]。然而，肌肉減少癥是否與結(jié)直腸癌術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，目前尚有爭議。此外，目前關(guān)于肌肉減少癥與結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的研究大多數(shù)都是回顧性研究，并選擇骨骼肌作為診斷肌肉減少癥的唯一參數(shù)，而忽略了肌肉減少癥與肌肉力量和身體機(jī)能有關(guān)的成分，因此本研究旨在確定腹腔內(nèi)感染與肌肉減少癥之間的關(guān)系并基于獨(dú)立相關(guān)因素構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型以預(yù)測腹腔內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2014年7月至2017年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和平陽縣中醫(yī)院普通外科的386例接受根治性結(jié)直腸癌切除術(shù)患者。排除了3例術(shù)前腹腔內(nèi)感染嚴(yán)重的患者。所有手術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行。結(jié)直腸癌的治療方案基于《結(jié)直腸癌治療指南》。該研究得到溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與者在參加研究前均簽署了知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集 收集患者臨床病理特征，包括年齡、性別、BMI、美國麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening，NRS2002）標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)、合并癥、既往腹部手術(shù)病史、血紅蛋白濃度、白蛋白濃度；手術(shù)特點(diǎn)，包括手術(shù)時(shí)間、切除和重建類型、腹腔鏡手術(shù)和麻醉方式以及術(shù)后住院時(shí)間和住院費(fèi)用。

1.3 腹腔內(nèi)感染的診斷 ①術(shù)后有發(fā)燒、腹痛、腹脹或腹膜炎的體征，并伴有血白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞升高；②細(xì)菌學(xué)腹膜引流液或穿刺液培養(yǎng)呈陽性；③腹部超聲、CT或再次手術(shù)證實(shí)存在腹腔內(nèi)感染，如膿性滲出液和局部膿腫。

1.4 術(shù)前測量骨骼肌的質(zhì)量 通過測量L3處橫截面的所有骨骼肌面積來計(jì)算患者的腹部和骨骼肌質(zhì)量，包括腰大肌、豎脊椎、四邊形、腹橫肌、內(nèi)外斜肌和腹直肌等所有骨骼肌的面積之和，以用于后續(xù)研究[10]。骨骼肌在CT上的Hounsfield單位為-29～150，以區(qū)別于其他組織[10]。為了最大程度減少偏差，骨骼肌測量人員均不參與實(shí)驗(yàn)且接受過專業(yè)訓(xùn)練而能熟練使用專門的處理系統(tǒng)（版本3.0.11.3，BN17 32位；INFINITT Healthcare Co.，Ltd.，韓國）。

1.5 肌肉力量和身體機(jī)能測量 根據(jù)肌肉減少癥的定義，測量術(shù)前握力和平時(shí)6 m步行的速度，以確定患者的肌肉力量和身體機(jī)能。為了測試術(shù)前的握力，患者用優(yōu)勢手牽拉電子握力器（EH101；廣州凱美瑞），重復(fù)3次，取平均值。步行實(shí)驗(yàn)是通過計(jì)算在6 m距離內(nèi)從第一次腳步到最后一次腳步之間的時(shí)間間距來測量6 m的步態(tài)速度[11]，在手術(shù)前7 d內(nèi)測量了以上2個(gè)參數(shù)，并記錄3次重復(fù)測試的均值。

1.6 肌肉減少癥的診斷 根據(jù)歐洲肌肉減少癥工作組（EWGSOP）[12]和亞洲肌肉減少癥工作組（AWGS）[8]的定義，低骨骼肌質(zhì)量加肌肉力量或身體機(jī)能低下的患者被定義為患有肌肉減少癥，并考慮到種族差異，肌肉減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①低肌肉質(zhì)量（男性L3骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）≤40.8 cm2/m2，女性L3 SMI≤34.9 cm2/m2）；②低肌力（手抓握力：男性＜26 kg，女性＜18 kg）；③肌肉性能低下（平均6 m步態(tài)速度＜0.8 m/s）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料進(jìn)行K-S檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，采用t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較；分類資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)?；趩巫兞糠治鼋Y(jié)果的進(jìn)行多元邏輯回歸分析，計(jì)算自變量的OR（95%CI）；創(chuàng)建了由獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素組成的聯(lián)合預(yù)測模型，以計(jì)算腹腔內(nèi)感染的預(yù)測概率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 共有383名結(jié)直腸癌患者符合標(biāo)準(zhǔn)并入選本研究。患者的一般特征見表1。非腹腔內(nèi)感染組和腹腔內(nèi)感染組年齡、PLR值、腫瘤大小比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在所有患者中有93例（24.2%）被診斷為肌肉減少癥，44例（11.4%，34例男性和10例女性）被診斷為腹腔內(nèi)感染。

表1 納入患者一般情況分析

2.2 單因素和多因素分析 在單因素分析中，年齡、PLR、腫瘤大小、肌肉減少癥、NRS評分、是否使用腔鏡與腹腔內(nèi)感染的發(fā)生相關(guān)（P＜0.05），見表2。腹腔內(nèi)感染與術(shù)前合并癥、糖尿病、高血壓、低白蛋白血癥、手術(shù)史之間無顯著關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。經(jīng)多因素logistic回歸分析，腫瘤直徑≥3.4cm[OR（95%CI）=2.011（0.950～4.258），P=0.006]、年齡≥65歲[OR（95%CI）=2.038（0.912～4.556），P=0.007）和肌肉減少癥[OR（95%CI）=2.105（1.059～4.185），P=0.034）是腹腔內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 腹腔內(nèi)感染評分系統(tǒng)的構(gòu)建 根據(jù)多因素logistic回歸分析，得到結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔內(nèi)感染的3個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。計(jì)算出每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子的OR值，予對數(shù)轉(zhuǎn)換并乘以100，得到每個(gè)危險(xiǎn)因子對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)得分，并將其分配給每個(gè)因子，因此，風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)是基于每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)變量的賦分值，進(jìn)一步做3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素及聯(lián)合模型與腹腔內(nèi)感染ROC曲線來確定評分系統(tǒng)對腹腔內(nèi)感染的預(yù)測準(zhǔn)確性是否較高。年齡（0.636）、腫瘤大小（0.599）、肌肉減少癥（0.608），我們的計(jì)分系統(tǒng)具有較高的AUC值（0.702），能夠更加靈敏、準(zhǔn)確地預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。見圖1。

表2 腹腔內(nèi)感染發(fā)生相關(guān)因素的單因素分析[例（%）]

3 討論

腹腔內(nèi)感染是根治性結(jié)直腸癌術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[18]。據(jù)報(bào)道，腹腔內(nèi)感染在胃腸道手術(shù)后發(fā)生率為13.6%，腹腔內(nèi)感染，特別是胰腺相關(guān)感染和吻合瘺管，可能會(huì)延長患者的住院時(shí)間并導(dǎo)致死 亡[13]。在腹部腫瘤手術(shù)中，相關(guān)的腹腔內(nèi)感染是癌癥患者總體生存和無進(jìn)展生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，因此，為減少住院時(shí)間并延長生存時(shí)間，及早預(yù)測和治療腹腔內(nèi)感染的發(fā)生至關(guān)重要。

續(xù)表2

圖1 聯(lián)合預(yù)測模型與3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測腹腔內(nèi)感染發(fā)生的ROC曲線

由于肌肉減少癥在評估營養(yǎng)狀況中起著重要作用，其對術(shù)后臨床結(jié)局的不利影響在研究和臨床界引起越來越多的關(guān)注[9]，2014年，EWGSOP將肌肉減少癥定義為骨骼肌損失加骨骼肌力量低下[13]。AWGS將肌肉減少癥描述為老年綜合征，并在2014年建議使用亞洲臨界值來定義肌肉減少癥[8]。由于本研究中所有患者均為中國人，因此該亞洲臨界值涉及握力和步行速度。此外，腹部CT掃描用于評估術(shù)前骨骼肌質(zhì)量，因?yàn)樗華WGS推薦的雙X線吸收法更準(zhǔn)確。但由于通過CT圖像分析得出的L3骨骼肌密度的所有臨界值均基于西方人群的數(shù)據(jù)，因此本研究中使用的不同性別的L3骨骼肌密度的臨界值是基于我們先前對一項(xiàng)超過900名中國胃癌患者的大樣本回顧性研究[15]?；谏鲜龆x，本研究中，計(jì)66例男性和27例女性患者被診斷為肌肉減少癥。

與以前的僅使用骨骼肌密度評估肌肉減少癥的研究不同，該研究使用肌肉質(zhì)量（L3 SMI）和肌肉功能（握力和6 m步行速度）對肌肉減少癥進(jìn)行了嚴(yán)格的評估，與報(bào)道的肌肉減少癥患者在胃切除術(shù)后更有可能發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的研究[21]相似，我們確定肌肉減少癥是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔內(nèi)感染的獨(dú)立預(yù)測因子。在此前報(bào)道中，肌肉減少癥與較低的BMI和較高的NRS評分以及術(shù)前血紅蛋白顯著相關(guān)，這兩者都是營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。據(jù)報(bào)道稱，骨骼肌質(zhì)量是評估人體營養(yǎng)狀況的新指標(biāo)[16]，因此肌肉減少癥可被視為營養(yǎng)不良的更好指標(biāo)。營養(yǎng)不良，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可能導(dǎo)致淋巴器官萎縮，從而影響幾種免疫功能，例如淋巴細(xì)胞增殖、抗體反應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)[17]。此外，微量營養(yǎng)素缺乏是普遍現(xiàn)象，在營養(yǎng)不良的患者中，可能會(huì)影響先天和適應(yīng)性免疫力，并導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子增加，從而導(dǎo)致炎癥狀態(tài)[18-19]。另外，肌肉減少癥患者被發(fā)現(xiàn)具有更廣泛的浸潤和更高的淋巴轉(zhuǎn)移階段，這可能導(dǎo)致更大的手術(shù)切除和更長的手術(shù)時(shí)間[20]。此前有報(bào)道稱，手術(shù)時(shí)間長是結(jié)直腸癌術(shù)后患者腹腔內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素[21]，這一結(jié)果可能是手術(shù)部位長時(shí)間暴露和牽開器受壓的結(jié)果。此外，由于局部血液循環(huán)不良，局部缺氧和失血增加，易導(dǎo)致患者缺乏抵抗感染的正常能力而更容易發(fā)生腹腔內(nèi)感染[22]。

在單因素分析中，NRS2002評分是另一個(gè)與腹腔內(nèi)感染顯著相關(guān)的因素，但在進(jìn)一步的多變量分析中并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這與我們之前的研究相似，即NRS2002評分不再是術(shù)后并發(fā)癥的重要預(yù)測指標(biāo)[9]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥患者的NRS2002評分較高，這表明肌肉減少癥對腹腔內(nèi)感染的影響超過了NRS2002得分。換句話說，這表明肌肉減少癥是預(yù)測腹腔內(nèi)感染更好的營養(yǎng)評估指標(biāo)。在本研究中，腫瘤大小是腹腔內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這個(gè)因素以多種方式導(dǎo)致感染：廣泛的手術(shù)范圍，有限的手術(shù)可視性，更長的手術(shù)時(shí)間以及更多的術(shù)中出血[23]。據(jù)報(bào)道，由于溫度調(diào)節(jié)和麻醉管理，增加手術(shù)時(shí)間和擴(kuò)大手術(shù)范圍可能會(huì)增加SSI率[24]。

本研究基于多因素分析的結(jié)果，構(gòu)建了一個(gè)簡單而實(shí)用的聯(lián)合預(yù)測模型，集中考慮了肌肉減少癥、腫瘤大小和年齡?？紤]到可以量化和評估腹腔內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具的便利性和直觀性，聯(lián)合預(yù)測模型可以幫助外科醫(yī)師區(qū)分辨別一致性指數(shù)為0.702的低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者，患者入院后即可輕松獲得模型中所需的所有參數(shù)，且很容易獲得患者的總風(fēng)險(xiǎn)評分并初步評估腹腔內(nèi)感染的發(fā)生率?；诖四Ｐ涂梢源_定高風(fēng)險(xiǎn)患者的亞組，為了減少腹腔內(nèi)感染的發(fā)生，可以采取各種措施。首先，對肌肉減少癥者應(yīng)提供管理良好的強(qiáng)化營養(yǎng)支持，以改善營養(yǎng)狀況，從而促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)；其次，對那些接受大范圍胃切除術(shù)和較長手術(shù)時(shí)間的患者，建議在干預(yù)期間根據(jù)半衰期定期重新注射預(yù)防性抗生素。

本研究是確定肌肉減少癥與腹腔內(nèi)感染之間關(guān)系的一項(xiàng)前瞻性研究，且創(chuàng)建了可直接用于臨床環(huán)境中以視覺方式量化腹腔內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合預(yù)測模型。本研究的局限：由于在CT掃描診斷肌肉減少癥方面對L3骨骼肌密度尚無亞洲共識(shí)，本研究中的肌肉減少癥診斷是基于之前的回顧性研究，可能存在偏差；本研究是單中心試驗(yàn)，人群中的偏倚可能是不可避免的，將來需要進(jìn)行大規(guī)模的多中心研究，以驗(yàn)證該調(diào)查的結(jié)論。