再談擬鈣劑的臨床應(yīng)用

趙景宏

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。近年來，擬鈣劑(西那卡塞和伊特卡塞肽已獲準(zhǔn)上市)為控制和改善SHPT提供了有效治療手段，但擬鈣劑的臨床應(yīng)用仍有很多需要關(guān)注的問題。

2018年最新版《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》附錄CKD患者SHPT治療流程中，我們提出擬鈣劑使用方案：當(dāng)?shù)脱}，血磷正常時，使用活性維生素D及其類似物；當(dāng)血磷、血鈣正常時，使用活性維生素D及其類似物和(或)聯(lián)合擬鈣劑；當(dāng)高血磷，合并高血鈣時，使用擬鈣劑，低鈣透析；當(dāng)血磷正常，血鈣>2.5 mmol/L時，單用擬鈣劑。同時指南指出：如單用活性維生素D及其類似物效果欠佳，在無低鈣血癥時，可加用擬鈣劑；單用擬鈣劑效果欠佳，且不存在高磷/高鈣時，可加用活性維生素D及其類似物。西那卡塞聯(lián)合低劑量維生素D治療是治療SHPT的有效策略，其療效互補(bǔ)，在控制全段甲狀旁腺激素(iPTH)的同時，也能維持血清鈣、磷平衡。

臨床中我們建議的具體用法如下，西那卡塞初始劑量25 mg/d，餐中或餐后短時間內(nèi)口服，并且整片吞服，透析前/后服用對藥物效果影響不大。每4周根據(jù) iPTH、血鈣、血磷檢查結(jié)果調(diào)整劑量，調(diào)整范圍為加減 12.5～25 mg/d，最大用藥量不超過 100 mg/d，治療目標(biāo)為iPTH在150～300 pg/ml。治療期間需定期測定血清iPTH水平，在初期給藥階段及劑量調(diào)整階段，每月測定2次 iPTH(血清iPTH在給藥開始1～2周后達(dá)到穩(wěn)定，因此為了判斷藥物的效果以及調(diào)整劑量，需要每月檢測2次)，iPTH基本穩(wěn)定后，每月測定1次。需要注意的是，為了正確判斷藥物的有效性和安全性，每次測定 iPTH均應(yīng)在服藥前進(jìn)行。2018最新版《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》提到，目前多數(shù)專家主張該藥較早應(yīng)用(iPTH<500 pg/ml開始應(yīng)用)。基于其可能引起低血鈣及QT延長的風(fēng)險，建議從小劑量開始較為安全，歐美等為30 mg 1次/d起始，日本及國內(nèi)的研究則以25 mg 1次/d起始，增量間隔在2～4周，給藥初期每周測定一次血鈣，維持期可2～4周測血鈣。

截至目前，多項研究表明，相比于常規(guī)應(yīng)用維生素D及其類似物和(或)磷結(jié)合劑，西那卡塞可更有效降低SHPT透析患者血清甲狀旁腺激素(PTH)、血鈣、血磷及減少甲狀旁腺切除術(shù)，同時降低成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)水平和骨折發(fā)生率。在降低全因死亡率和心血管事件風(fēng)險方面，兩項隨機(jī)對照試驗ADVANCE試驗和EVOLVE試驗均顯示西那卡塞能夠延緩心血管鈣化進(jìn)展、降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險，但不能顯著降低患者的全因死亡率。因此，還需要開展更多大樣本、長療程的試驗來驗證西那卡塞對死亡風(fēng)險的影響。另有研究顯示，西那卡塞適合應(yīng)用于甲狀旁腺切除后的持續(xù)性SHPT和SHPT復(fù)發(fā)，可以有效緩解 SHPT癥狀，避免二次手術(shù)。近年來也有研究證實西那卡塞可有效控制腎移植后SHPT，但目前腎移植后SHPT治療并未寫入該藥物適應(yīng)證。對于晚期SHPT治療，我們和多數(shù)專家均認(rèn)為外科手術(shù)效果仍然優(yōu)于西那卡塞治療，特別是在控制PTH和堿性磷酸酶水平這兩方面，外科手術(shù)在療效/費用比上要優(yōu)于西那卡塞。因此西那卡塞的治療仍需要依據(jù)透析患者的依從性、反應(yīng)性和經(jīng)濟(jì)條件等具體情況決定。

影響西那卡塞治療效果的因素：(1)基線iPTH水平?；€iPTH水平越高，西那卡塞治療后達(dá)目標(biāo)值的比例越低；如果患者iPTH水平在300～500 pg/ml時應(yīng)用西那卡塞治療，80%的患者在6個月內(nèi)達(dá)到治療目標(biāo)(iPTH為100～300 pg/ml)，而iPTH水平>800 pg/ml的患者，常需要24個月后才能達(dá)到相同的目標(biāo)，且部分患者仍無法達(dá)到治療目標(biāo)。(2)甲狀旁腺體積大小。相對于體積≥500 mm3者，體積<500 mm3的 SHPT 患者達(dá)到預(yù)定目標(biāo) iPTH<180 pg/ml 的比例較高。(3)治療療程：西那卡塞治療后iPTH水平首次達(dá)標(biāo)需要的平均時間、治療過程中效果波動時持續(xù)觀察時間及終止西那卡塞治療的時間和指征是目前臨床治療的難題，這些因素均影響該藥治療效果評估。(4)副作用：西那卡塞副作用主要是胃腸道反應(yīng)和低鈣血癥，患者如存在低鈣血癥，我們建議通過調(diào)整維生素D及其類似物以及鈣劑來糾正，胃腸道反應(yīng)不能耐受的需要停用藥物。

伊特卡塞肽(Ete)為長效鈣敏感受體(CaSR)激動劑，可直接與CaSR結(jié)合并激活此受體，降低iPTH水平，進(jìn)而使血鈣、血磷水平下降。與西那卡塞不同，即使在無鈣的情況下，Ete仍能輕微激活CaSR，提示Ete具有CaSR直接激動劑的作用，但作用顯著弱于有鈣參與的情況。目前該藥已經(jīng)獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于慢性腎臟病接受血液透析的SHPT 成年患者，這種注射劑型可用來避免西那卡塞片劑的胃腸道不良反應(yīng)，提高患者的順應(yīng)性。但Ete能被透析濾過，因此應(yīng)在透析后立即用藥，而不是透析前用藥。

由于各級醫(yī)院慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常管理水平參差不一，我們發(fā)現(xiàn)很多透析患者是在出現(xiàn)血鈣、血磷過高、轉(zhuǎn)移性鈣化、退縮人等嚴(yán)重并發(fā)癥才開始相應(yīng)的治療。而擬鈣劑西那卡塞對SHPT的治療療程較長，根據(jù)患者的不同情況，需要酌情聯(lián)合使用維生素D及其類似物以及鈣劑、非鈣磷結(jié)合劑等。盡管西那卡塞和非鈣磷結(jié)合劑近兩年已進(jìn)入醫(yī)保，但對于國家和患者都是需要長期承受的高昂藥物治療費用。因此我們提倡各級醫(yī)院提高CKD-MBD管理意識，將管理陣線前移，做到早期監(jiān)測、早期預(yù)防、早期治療，提高患者生活質(zhì)量，減輕社會負(fù)擔(dān)。