日間不臥床腹膜透析的優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用

張志宏 綜述 俞雨生 審校

近期人群調(diào)查顯示，全球終末期腎病(ESRD)患者已超過200萬，且年均增長(zhǎng)率高達(dá)8%[1-2]。腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)患者腎功能替代重要治療手段之一[3]。持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的PD治療模式。2012年發(fā)表的一項(xiàng)來自130個(gè)國(guó)家的抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，在發(fā)展中國(guó)家85.5%的PD治療模式選擇CAPD，發(fā)達(dá)國(guó)家該比例約為69.7%[4]。一般認(rèn)為，CAPD日間留腹時(shí)間短，可同時(shí)兼顧小分子毒素和水分清除；夜間長(zhǎng)時(shí)間留腹有利于中分子毒素清除，所以適合大部分患者長(zhǎng)期維持性透析[5]。國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心經(jīng)過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，注意到CAPD患者合并頑固性高血壓和左心室肥厚(LVH)發(fā)生率較高，部分患者夜間頻繁發(fā)作充血性心力衰竭，改行日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式后，上述現(xiàn)象明顯減少；此外還觀察到采用DAPD模式患者殘余腎功能(rGFR)下降速率亦明顯緩于CAPD患者。目前，本中心88.7%維持性PD患者采用DAPD模式，顯著高于多數(shù)中心。本文結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)，綜述DAPD模式潛在優(yōu)勢(shì)，探討其合理應(yīng)用。

DAPD技術(shù)特點(diǎn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)發(fā)布的《腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010版》相關(guān)定義[6]，DAPD透析劑量和具體操作流程與傳統(tǒng)CAPD模式完全一致，唯一區(qū)別在于DAPD模式透析只在白天進(jìn)行，夜間排空腹腔(干腹)。相對(duì)于CAPD模式，DAPD模式下夜間腹膜處于“修復(fù)狀態(tài)”，避免了夜間透析液容量負(fù)荷以及高濃度葡萄糖、乳酸和葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)暴露對(duì)機(jī)體的不利影響。

DAPD模式潛在優(yōu)勢(shì)

降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)心血管事件是PD患者首要死亡原因，約占全部死因構(gòu)成40%[7-8]。降低心血管事件發(fā)生是改善PD患者預(yù)后、降低死亡率的有效措施。本中心2013年完成的一項(xiàng)研究頭對(duì)頭比較DAPD與CAPD對(duì)患者心血管并發(fā)癥的影響[9]。該研究共納入64例患者，兩組基線臨床資料均無顯著性差異，心血管并發(fā)癥包括慢性心力衰竭(CHF)、惡性高血壓、瓣膜鈣化、血管鈣化、心律失常、心肌缺血。中位隨訪24個(gè)月后，DAPD組患者末次隨訪血壓≤140/90 mmHg達(dá)標(biāo)率(84.8%vs54.2%)、心胸比例(0.48±0.05vs0.51±0.04)和左心室舒張末期內(nèi)徑(48.6±4.7 mmvs52.6±6.4 mm)均顯著優(yōu)于CAPD組患者，CHF發(fā)生率(12.5%vs28.1%)亦顯著低于后者(以上均P<0.05)。近期國(guó)內(nèi)另一家單中心隨訪2年研究亦觀察到上述類似結(jié)果[10]。由于現(xiàn)階段DAPD模式應(yīng)用較少，有關(guān)遠(yuǎn)期預(yù)后的研究非常有限。一項(xiàng)單中心對(duì)照研究納入17例DAPD患者和15例CAPD患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)前組仍有15例(88.2%)維持DAPD治療，后組僅7例(46.6%)維持CAPD治療；隨訪末次兩組仍維持透析患者平均動(dòng)脈壓差異顯著(90±11 mmHgvs99±12 mmHg)(P<0.05)[11]。需要指出的是，上文《腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010版》指出DAPD模式適合于腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)及超濾不良患者[6]。本中心2011年發(fā)表的一項(xiàng)觀察性研究共納入681例患者，平均年齡45.6歲，糖尿病腎病比例11.8%，基線rGFR中位值6.32 ml/(min·1.73m2)。本組患者治療模式選擇DAPD占88.7%。隨訪5年與8年患者生存率分別達(dá)到75.3%與64.5%，死因構(gòu)成中心腦血管病占45.5%，間接提示DAPD模式適應(yīng)證人群及應(yīng)用時(shí)限可以更加寬泛，有望成為長(zhǎng)期治療的一線方案[12]。

DAPD模式心血管事件發(fā)生率低于CAPD模式的可能機(jī)制分析如下：(1)避免夜間容量負(fù)荷加重風(fēng)險(xiǎn)。商品化PD液滲透劑主要是高濃度葡萄糖。大鼠腹腔灌注實(shí)驗(yàn)顯示，晶體誘導(dǎo)的跨腹膜液體轉(zhuǎn)移主要通過水通道蛋白1和微孔實(shí)現(xiàn)，超濾高峰平臺(tái)時(shí)間約90～100 min；隨葡萄糖不斷吸收入血，凈超濾量不斷下降[13]。PD液夜間長(zhǎng)留腹?fàn)顟B(tài)下，機(jī)體循環(huán)血容量可能出現(xiàn)正平衡狀態(tài)，增加容量負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)。(2)減少夜間葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)暴露。有研究者在透析患者腹膜平衡試驗(yàn)中觀察到腹腔灌注含糖2.5%PD液后，機(jī)體出現(xiàn)一過性血糖升高，其中非糖尿病患者峰值時(shí)間0.5h，血糖平均升高23.5 mg/dl，而糖尿病患者峰值時(shí)間1.0h，血糖平均升高54.9 mg/dl，兩者于第3～4h均回落恢復(fù)至基線水平[14]。盡管該研究結(jié)果表明PD液夜間長(zhǎng)留腹?fàn)顟B(tài)下，機(jī)體能夠維持血糖平穩(wěn)，但夜間葡萄糖的負(fù)荷問題仍不能忽視。新近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，樣本量接近1 700例；該研究指出如以艾考糊精PD液替代商品化葡萄糖PD液長(zhǎng)留腹，夜間葡萄糖腹膜吸收量平均減少40.8g[15]。葡萄糖以及GDPs暴露增加導(dǎo)致機(jī)體晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成與潴留[16]，后者誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心血管事件[17]。(3)減緩rGFR下降，有助于清除尿毒癥代謝毒素。

減緩rGFR下降rGFR是影響PD患者生存預(yù)后的保護(hù)性因素。有關(guān)保護(hù)rGFR的重要意義，研究指出只要rGFR>1 ml/(min·1.73m2)或尿量>100 ml/d即應(yīng)給予足夠重視[18-19]。本中心稍早一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)PD患者自透析開始至無尿的時(shí)程可以差異懸殊。該研究對(duì)128例有rGFR新入PD患者最長(zhǎng)隨訪4年，其中24.2%患者進(jìn)展至無尿，發(fā)生時(shí)程為4～46月不等；直線回歸擬合的DAPD模式與CAPD模式rGFR下降斜率分別為-0.01 ml/(min·1.73m2)/月與-0.15 ml/(min·1.73m2)/月(P<0.05)[20]。 上文提及本中心完成的頭對(duì)頭比較DAPD與CAPD對(duì)心血管并發(fā)癥影響的研究中也發(fā)現(xiàn)[9]，盡管兩組基線臨床指標(biāo)匹配，但隨訪至第12月與24月時(shí)，DAPD組的rGFR均顯著高于CAPD組[4.57±3.12 ml/(min·1.73m2)vs2.80±2.44 ml/(min·1.73m2)]與[2.89±2.64 ml/(min·1.73m2)vs1.92±2.09 ml/(min·1.73m2)]；尿量亦有顯著差異(1 385.3±693.5 mlvs995.3±705.3 ml)與(1 072.8±842.3 mlvs656.0±622.8 ml)(以上均P<0.05)。

有關(guān)透析模式與rGFR下降的關(guān)系，較多研究關(guān)注的是自動(dòng)化腹膜透析(APD)與CAPD模式比較[21-22]，而DAPD模式減緩rGFR下降機(jī)制仍有待更多研究證實(shí)?？赡艿脑虬ǎ?1)心-腎間存在緊密的交互作用，心臟受累可能影響腎臟結(jié)局，尤其是夜間“濕腹”狀態(tài)的累積效應(yīng)。有研究指出，右心室收縮壓增高/肺動(dòng)脈高壓是PD患者2年后rGFR惡化的危險(xiǎn)因素[23]，而CAPD伴隨的容量超負(fù)荷與左心室肥厚是肺動(dòng)脈高壓獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]；(2)夜間血液透析模式已被證實(shí)可加速患者rGFR減退[25]，機(jī)制推測(cè)與夜間血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)，CAPD模式夜間長(zhǎng)留腹?fàn)顟B(tài)是否干擾殘余腎單位穩(wěn)定灌注仍有待研究確定；(3)葡萄糖以及GDPs暴露影響，大樣本的隊(duì)列研究觀察到葡萄糖暴露量每增加10 g/d，患者短期內(nèi)進(jìn)展至無尿的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5%[26]。減少夜間含糖透析液暴露對(duì)于延緩rGFR減退具有一定臨床價(jià)值。

有利于腹膜修復(fù)損傷商品化葡萄糖PD液生物相容性較差，長(zhǎng)期應(yīng)用難免導(dǎo)致腹膜纖維化，改良PD液配方提高生物相容性始終是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。另一方面，在不改變PD液配方前提下實(shí)施“腹膜休息”的策略，減少商品化葡萄糖PD液的暴露時(shí)間，也被發(fā)現(xiàn)有利于腹膜損傷修復(fù)。早期大鼠透析模型顯示，給予3.86%葡萄糖PD液灌注腹腔模擬透析持續(xù)3周后，透析組大鼠腹膜壁層厚度較空白對(duì)照組顯著增加(37.5±18.4 μmvs11.1±7.6 μm,P<0.05)，腹膜休息組大鼠給予相同PD液處理3周后停止透析4周，觀察到相應(yīng)部位腹膜厚度顯著低于前述透析組21.4±12.1 μm(P<0.05)；以第2小時(shí)PD液葡萄糖濃度與基線PD液葡萄糖濃度比值(D/D0)及PD液與血漿總蛋白比值(D/P)評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，腹膜休息組較透析組上述指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[27]。在臨床實(shí)踐中，更有可行性的應(yīng)是間斷“腹膜休息”策略，比如DAPD模式。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心小樣本的觀察研究納入7例CAPD患者，透析齡7.5～34.8月不等，均應(yīng)用2.5%葡萄糖PD液。征得患者知情同意后，切換為DAPD模式，累積“腹膜休息”時(shí)間平均47.5d(min-max:13d～136d)。比較前后腹膜透析效能提示DAPD模式顯著減少了葡萄糖暴露量(130.7±36.6 g/dvs145.5±36.6 g/d)，降低腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)(D/P)(0.70±0.10vs0.82±0.05)和腹膜液體重吸收率(0.62±0.38vs1.01±0.44)(以上均P<0.05)[28]。

改善胃腸道、呼吸道癥狀PD患者常見胃腸道癥狀包括便秘、消化不良、腹痛與胃-食管反流。文獻(xiàn)報(bào)道PD患者胃腸道不適癥狀發(fā)生率可高達(dá)57%～85%[29]，甚至胃腸道癥狀本身也被發(fā)現(xiàn)是患者首次發(fā)作腹膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。利用放射性核素C13示蹤呼氣實(shí)驗(yàn)對(duì)27例非糖尿病CAPD患者及匹配健康對(duì)照組分別測(cè)定胃排空時(shí)間發(fā)現(xiàn)，透析液充盈腹腔導(dǎo)致胃排空時(shí)間較健康對(duì)照組胃排空時(shí)間明顯延長(zhǎng)，均值分別為160 min與60 min(P<0.01)，患者如果“干腹”狀態(tài)，相應(yīng)胃排空時(shí)間均值降至100 min(較充裕時(shí)P<0.05)[31]。但研究結(jié)果指出，上述癥狀改善與PD液充盈導(dǎo)致腹內(nèi)壓升高無相關(guān)性，需進(jìn)一步分析其內(nèi)在機(jī)制[32]。此外，PD患者臥位時(shí)咳嗽癥狀亦較常見。除排除胸腹膜瘺原因外，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和韓國(guó)結(jié)核與呼吸疾病協(xié)會(huì)推薦指南中均指出需仔細(xì)評(píng)估PD患者肺水腫狀態(tài)[33-34]，以決定后續(xù)治療。顯然此時(shí)，需要暫停CAPD夜間臥位透析。

DAPD模式合理應(yīng)用建議由于夜間透析時(shí)間縮短，DAPD模式透析充分性是需要考慮的問題。透析充分性是評(píng)價(jià)透析效能的主要目標(biāo)之一，《腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010版》指出透析充分性是指PD患者身心安泰、食欲良好、體重增加、體力恢復(fù)、慢性并發(fā)癥減少或消失，尿毒癥毒素清除充分；透析劑量足夠或透析劑量滿意。目前公認(rèn)的透析充分性標(biāo)準(zhǔn)為CAPD每周尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.7，每周肌酐清除率(Ccr)≥50 L/1.73 m2。

通過本中心長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為不能采用單一指標(biāo)評(píng)估透析充分性，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、溶質(zhì)清除和液體平衡狀況等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估[9,12]。為此，我們提出DAPD模式合理應(yīng)用建議如下：(1)基于rGFR合理設(shè)定透析劑量[35]。本中心根據(jù)患者rGFR、體表面積(BSA)擬合計(jì)算透析劑量，最大程度地發(fā)揮rGFR在PD中的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化透析的目的，確保透析充分性長(zhǎng)期穩(wěn)定。該做法與當(dāng)前“增量透析”(Incremental Dialysis)理念不謀而合。(2)合理應(yīng)用袢利尿劑。盡管應(yīng)用利尿劑對(duì)rGFR的影響仍有爭(zhēng)議，但PD患者普遍存在隱性容量超負(fù)荷。為此，本中心對(duì)有殘余尿量PD患者長(zhǎng)期堅(jiān)持適量應(yīng)用袢利尿劑，目的是最大程度降低容量負(fù)荷增加對(duì)心血管系統(tǒng)長(zhǎng)期不利影響。(3)嚴(yán)格血壓管理策略。在容量控制的前提下，積極應(yīng)用長(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)和β受體阻滯劑控制血壓；努力在夏秋季節(jié)提高患者血紅蛋白水平，盡量減少冬季促紅細(xì)胞生成素的劑量。(4)堅(jiān)持目標(biāo)導(dǎo)向的持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，建立核心團(tuán)隊(duì)，賦予成員責(zé)任與考核目標(biāo)，制定月份會(huì)議討論制度，最大程度減少腹膜炎發(fā)生。

小結(jié)：DAPD與傳統(tǒng)CAPD模式區(qū)別在于DAPD模式透析只在白天進(jìn)行，夜間腹膜處于“修復(fù)狀態(tài)”。選擇DAPD模式是基于“患者預(yù)后”(patient-centered outcomes)的導(dǎo)向理念，充分重視r(shí)GFR的利用與保護(hù)，不再拘泥于單純kt/V目標(biāo)的透析充分性觀點(diǎn)。本中心臨床實(shí)踐初步表明DAPD模式在心-腎保護(hù)、腹膜修復(fù)以及改善胃腸道癥狀等方面較傳統(tǒng)CAPD模式具有比較優(yōu)勢(shì)，患者更易接受采納，未來需要更多設(shè)計(jì)良好臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。