擬鈣劑能否替代甲狀旁腺切除手術(shù)

謝紅浪

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)是指慢性腎臟病(CKD)導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床表現(xiàn)為鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D代謝異常，骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常，以及血管、心臟瓣膜等軟組織鈣化。CKD-MBD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。預(yù)防高血磷、維持血鈣正常、控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)和血管鈣化的防治，是預(yù)防和治療CKD-MBD的核心。

SHPT是預(yù)測(cè)終末期腎病患者不良預(yù)后(透析或死亡)的危險(xiǎn)因素。透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)發(fā)現(xiàn)，PTH 過(guò)低可過(guò)高均與不良預(yù)后相關(guān)；PTH 301～450 pg/ml時(shí)，血液透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9%(P=0.02)，PTH>600 pg/ml時(shí)患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%(P<0.001)，PTH>900 pg/ml時(shí)，新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。合理使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑，是防治SHPT的重要手段。《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》(下稱《指南》)推薦：對(duì)于CKD 5D期需要降PTH治療的患者，建議使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑(calcimimetics)，或者活性維生素D及其類似物聯(lián)合擬鈣劑。在控制磷攝入的基礎(chǔ)上，如果iPTH無(wú)法控制在目標(biāo)范圍之內(nèi)，單獨(dú)使用上述任一藥物效果仍然欠佳者，在無(wú)禁忌的條件下，可二者聯(lián)合使用，以增加CKD-MBD生化指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率，減少低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。iPTH水平接近正常值上限2倍時(shí)，擬鈣劑應(yīng)減量或停用。藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重SHPT(定義為iPTH持續(xù)>800 pl/ml)建議行甲狀旁腺切除術(shù)。

擬鈣劑模擬鈣作用于組織而發(fā)揮效應(yīng)，通過(guò)變構(gòu)激活甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣敏感受體(CaSR)，增加受體對(duì)細(xì)胞外鈣離子的敏感性，上調(diào)甲狀旁腺CaSR-mRNA和維生素D受體mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯，抑制PTH生物合成和甲狀旁腺細(xì)胞生長(zhǎng)，從而抑制PTH分泌。目前國(guó)際上治療SHPT的擬鈣劑主要有西那卡塞和依特卡塞肽。對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果的綜述分析表明，西那卡塞在降低血清PTH的同時(shí)并不增加血鈣和血磷水平，可以減少需要行甲狀旁腺切除、骨折和心血管事件住院的比例，改善貧血狀態(tài)；與安慰劑相比，患者自評(píng)的生活質(zhì)量和軀體疼痛也有所改善，是美國(guó)透析患者費(fèi)用最大的藥物單品。依特卡塞肽是第二代擬鈣劑，是一種長(zhǎng)效、與G蛋白耦聯(lián)的多肽 CaSR 激動(dòng)劑，可以速效、劑量依賴性降低PTH、血磷和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23，在國(guó)外已獲準(zhǔn)用于治療透析患者的SHPT；該藥幾乎全部經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)清除，在透析患者其半衰期顯著延長(zhǎng)，故應(yīng)在血液透析后靜脈注射用藥。擬鈣劑應(yīng)從小劑量開始，治療前需檢測(cè)血鈣水平，若低于正常值則不能使用；在用藥過(guò)程中也應(yīng)根據(jù)血鈣水平調(diào)整藥物劑量，避免低鈣血癥?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，擬鈣劑也可降低CKD未透析患者的PTH和血鈣，但易引起血磷升高和高磷血癥，《指南》尚未推薦用于CKD未透析患者。

擬鈣劑和甲狀旁腺切除手術(shù)均可用于治療嚴(yán)重的SHPT，兩種治療方案的適應(yīng)證基本一致，目前也缺乏兩種治療方式對(duì)SHPT患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究。擬鈣劑可降低PTH水平，使部分患者免于甲狀旁腺切除手術(shù)，但迄今為止，擬鈣劑尚不能取代甲狀旁腺切除手術(shù)。2012年，一項(xiàng)日本研究分析了西那卡塞治療血液透模析患者嚴(yán)重SHPT(定義為iPTH >500 pg/ml)的性價(jià)比：一組患者采用傳統(tǒng)治療，另組患者在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞治療，如患者iPTH >500 pg/ml持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月則行甲狀旁腺切除手術(shù)。觀察兩組患者的治療費(fèi)用、根據(jù)生活質(zhì)量調(diào)整的生存時(shí)間(quality-adjusted life-years ，QALYs)，以及費(fèi)用-效果增加的比例(incremental cost-effectiveness ratios ，ICERs)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西那卡塞治療組需要和不需要行甲狀旁腺切除患者的ICERs分別為$352,631/QALY和 $21,613/QALY；概率敏感性分析發(fā)現(xiàn)，僅在因疾病或個(gè)人原因不能行甲狀旁腺切除的嚴(yán)重SHPT患者，西那卡塞治療的性價(jià)比較高。故目前普遍認(rèn)為，西那卡塞不能控制的嚴(yán)重SHPT患者，以及SHPT癥狀嚴(yán)重者和不能耐受西那卡塞藥物不良反應(yīng)的患者，建議常規(guī)行甲狀旁腺切除手術(shù)。

對(duì)多項(xiàng)研究的系統(tǒng)性回顧表明，與單純接受藥物治療相比，伴發(fā)SHPT的終末期腎病患者成功施行甲狀旁腺切除術(shù)后，骨痛、肌無(wú)瘙癢等臨床癥狀顯著改善，血磷和血鈣水平更容易維持在目標(biāo)范圍，患者生活質(zhì)量明顯改善，全因死亡率和心血管疾病的死亡率均明顯下降，且甲狀旁腺切除手術(shù)的性價(jià)比更高，因而是治療嚴(yán)重SHPT的一種安全有效的方式。但研究報(bào)道甲狀旁腺切除術(shù)后低鈣血癥和高鉀血癥的發(fā)生率高，少數(shù)患者死于圍手術(shù)期，部分患者術(shù)后發(fā)生出血、切口感染、喉返神經(jīng)損傷、新發(fā)心律失常和急性左心衰竭等并發(fā)癥，少數(shù)患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退。故甲狀旁腺切除術(shù)并不適用于所有嚴(yán)重SHPT患者。

對(duì)于不能行甲狀旁腺切除術(shù)的SHPT患者，擬鈣劑是首選的治療方式:(1)不能耐受全身麻醉的患者；(2)甲狀旁腺位于難以手術(shù)切除的區(qū)域，如甲狀旁腺位于縱隔，手術(shù)侵襲性較大；(3)甲狀旁腺組織難以確認(rèn)；(4)病變的甲狀旁腺組織難以完全切除者；(5)已行兩次以上甲狀旁腺切除手術(shù)或腺體無(wú)水酒精注射，再次手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥(如雙側(cè)喉返神經(jīng)麻痹)。

總之，SHPT是影響終末期腎病患者生活質(zhì)量和預(yù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，《指南》推薦根據(jù)患者的意愿和臨床情況個(gè)體化選擇治療方案。CKD 5D期需要降PTH治療的患者，建議使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑，或者聯(lián)合使用上述兩類藥物。對(duì)于無(wú)手術(shù)禁忌證的難治性SHPT患者，首選甲狀旁腺手術(shù)切除。不能或不愿意接受手術(shù)切除SHPT患者，首選擬鈣劑治療。