李炳辰,張翥
(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué),2017級(jí)碩士研究生,河南 鄭州;2. 華中阜外醫(yī)院腎病科,河南 鄭州)
糖尿?。―M)是一種全身性疾病,其特征是機(jī)體不能產(chǎn)生胰島素或不能對(duì)其作出有效地反應(yīng)[1]。1型糖尿病是由胰腺β細(xì)胞的自發(fā)性自身免疫損傷引起的,而2型糖尿病則由廣泛的外周胰島素抵抗導(dǎo)致[1]。由此產(chǎn)生的高血糖擾亂了血流動(dòng)力學(xué)和代謝穩(wěn)態(tài),而這種長期不平衡的微環(huán)境狀態(tài)促使了廣泛的細(xì)胞損傷。因此,許多患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,其中最具破壞性的是廣泛的血管損傷[2]。鑒于腎臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和代謝變化高度敏感性,因而糖尿病患者容易出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥。糖尿病腎?。―N)是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥。DN的特征是蛋白尿(尿白蛋白與肌酐比值≥30mg/g)和腎小球?yàn)V過率的最終下降(eGFR<60mL/min/1.73m2)[3]。蛋白尿作為篩查糖尿病腎病的方式目前仍有爭(zhēng)議,或者應(yīng)僅限于腎小球病變。近年來,越來越多的DN患者出現(xiàn)腎功能下降而無蛋白尿的血管并發(fā)癥,稱為非蛋白尿DN(NP-DN)。本文主要介紹與NP-DN相關(guān)的潛在病理生理機(jī)制、診斷方式和治療方法。
DN最初出現(xiàn)腎小球高灌注和高濾過,然后發(fā)展為微量白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率降低。目前的指南主要使用四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來定義DN:腎功能下降、糖尿病視網(wǎng)膜病變、蛋白尿和GFR降低[4]。具體來說,“顯性腎病的特征是持續(xù)性蛋白尿(>500毫克/24小時(shí)),其出現(xiàn)通常先于GFR的降低。因此,長期以來,顯著性蛋白尿被視為DN的特征”[5]。DN常通過尿檢來初步篩查,必要時(shí)進(jìn)行腎活檢確診,其病情進(jìn)展主要通過定期測(cè)量微量白蛋白尿、血清肌酐和計(jì)算GFR來監(jiān)測(cè)[1,6]。腎活檢顯示晚期DN患者腎小球系膜細(xì)胞增生、擴(kuò)張、基底膜增厚、小動(dòng)脈玻璃樣變和間質(zhì)纖維化。
在用于鑒別DN患者的參數(shù)中,蛋白尿的存在是反映腎小球?yàn)V過屏障損害及其預(yù)后重要因素,然而,有幾項(xiàng)研究表明50%以上的糖尿病患者沒有明顯的蛋白尿(>500毫克/24小時(shí))[7]。在意大利一項(xiàng)多中心研究中,在15773例有不同程度腎功能不全及心血管事件的2型糖尿病患者中,56.6%為正常白蛋白尿,30.8%為微量白蛋白尿(30至300mg/24h),12.6%為大白蛋白尿(大于300mg/24h)[8]。在某些情況下,部分患者可恢復(fù)至正常的蛋白尿水平[34-36]。例如,joslin診所進(jìn)行的一項(xiàng)為期6年的縱向研究表明,386名有微量白蛋白尿的患者中,58%的人最終恢復(fù)至正常的蛋白尿水平[9]。
與2型糖尿病引發(fā)的DN患者相比,1型糖尿病引發(fā)的DN患者的腎小球病變更多,如腎小球基底膜厚度增加、kimmelstielwilson結(jié)節(jié)增多、DN進(jìn)展更快。為描述腎功能下降和無蛋白尿的血管并發(fā)癥的DN患者,建立了一個(gè)新的分類,稱為非蛋白尿DN(NP-DN)。羅伯斯總結(jié)了最近這些研究,指出:“現(xiàn)有報(bào)道提出,在1型和2型糖尿病患者中,部分患者有腎功能損害而沒有明顯的蛋白尿,考慮可能因糖尿病與其他心血管危險(xiǎn)因素相互作用導(dǎo)致了腎臟的加速硬化[10]。目前,隨著年齡增長,誘發(fā)反復(fù)心血管損傷的因素,如高血壓、心血管疾病和血脂異常,腎血管緊張素系統(tǒng)的過度抑制被認(rèn)為是NP-DN的潛在機(jī)制[10]。
目前的研究表明,腎葉間動(dòng)脈的血管阻力增加可損害腎小球和非腎小球性腎單位,并促進(jìn)NP-DN的發(fā)生和發(fā)展[11]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道,在NP-DN患者中,用主動(dòng)脈和肱踝動(dòng)脈脈搏波速度測(cè)量的動(dòng)脈僵硬度升高,這與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件增加以及腎功能下降密切相關(guān)[11]。因此,NP-DN患者可能存在更多的動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻力增加,從而加重了腎小球及腎小管功能結(jié)構(gòu)的損傷。
對(duì)NP-DN的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平升高,這與腎臟疾病的發(fā)展密切相關(guān)。尿酸也是一種有效的促氧化劑,并通過刺激NADPH氧化酶引起線粒體損傷[12]。高尿酸也可以通過多種機(jī)制(包括激活toll樣受體途徑)誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙并損傷血管,此外,高尿酸還可誘導(dǎo)腎臟炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[12]。NP-DN患者尿酸水平的長期升高可產(chǎn)生顯著的血管改變,損害腎功能,導(dǎo)致NP-DN[12]。因此,與DN患者相比,NP-DN患者較高的尿酸水平可導(dǎo)致更多的血管損傷。最近用于臨床治療糖尿病腎病的SGLT2抑制劑可通過增加近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,從而提高尿酸的排泄。可設(shè)計(jì)DN和NP-DN患者服用SGLT2抑制劑進(jìn)行尿酸和尿排泄的連續(xù)測(cè)量的臨床試驗(yàn),以進(jìn)一步研究這一機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)NP-DN患者存在血清腫瘤壞死因子α(TNFα)和Fas途徑的提升[13]。TNFα可通過誘導(dǎo)趨化因子(IFN-γ誘導(dǎo)蛋白-10、細(xì)胞間粘附分子-1和血管粘附分子-1)增加腎小球血管收縮和白蛋白通透性,是炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)[13]。此外,TNFα也參與了急性腎損傷和腎血管內(nèi)炎癥[13]。TNFα和Fas在細(xì)胞凋亡中也起重要作用[13]。FasL-Fas系統(tǒng)通過激活腎細(xì)胞Fas受體在免疫和炎癥反應(yīng)中誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡。在缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中,阻斷了FasL-Fas系統(tǒng)的小鼠模型可減弱腎及腎小管細(xì)胞損傷[14]。因此,NP-DN中TNFα和Fas水平的升高可能是其腎臟損傷的機(jī)制之一。
對(duì)于NP-DN的診斷,目前腎臟活檢依然是最準(zhǔn)確的方式,且能夠?qū)颊叩哪I臟疾病提供一個(gè)詳細(xì)的評(píng)價(jià)。然而這項(xiàng)檢查的復(fù)雜性、費(fèi)用、并發(fā)癥(如感染、出血)等因素限制了其更廣泛的應(yīng)用。此外,腎活檢可能無法完全檢測(cè)到NP-DN和DN患者的血管變化。因此,開發(fā)安全、簡(jiǎn)易的診斷方式對(duì)提高DN和NP-DN患者的早期診斷和治療水平至關(guān)重要。
超聲技術(shù)為DN的診斷和監(jiān)測(cè)提供了新的途徑。最近的超聲技術(shù)為評(píng)估DN患者疾病不同階段的腎功能提供了一新的方法[15]。具體來說就是運(yùn)用監(jiān)測(cè)腎阻力指數(shù)(RRI)的方式來評(píng)估腎血管阻力,且已被證明能能夠可靠的監(jiān)測(cè)及評(píng)估NP-DN和DN的病情進(jìn)展[15]。例如,一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的研究表明,在沒有明顯蛋白尿或腎動(dòng)脈粥樣硬化的糖尿病患者中,RRI值升高[16]。因此,超聲為DN患者的血流動(dòng)力學(xué)和形態(tài)學(xué)變化的篩查、鑒別和監(jiān)測(cè)提供了一種新的有效方法。
有研究表明肝素可減少蛋白尿,改善腎小球?yàn)V過率,而不與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相互作用[17]。在口服、肌肉注射或靜脈注射時(shí),肝素衍生物可降低小鼠模型中的蛋白尿和改善腎功能[17]。長期低劑量舒洛地特的臨床試驗(yàn)表明DN、慢性腎臟病、高血壓腎病和原發(fā)性腎小球腎炎患者的蛋白尿會(huì)有所改善且有保護(hù)腎功能的作用[17]。因此,肝素可以成為NP-DN和DN患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上的一種輔助治療措施。
由于糖尿病與一些炎癥活動(dòng)相關(guān),一些抗炎藥,如己酮可可堿,已被研究用于治療DN。己酮可可堿是腫瘤壞死因子衍生物和非特異性磷酸二酯酶抑制劑。對(duì)己酮可可堿的幾項(xiàng)研究表明,其可延緩DN的病情進(jìn)展,并有保護(hù)腎臟的作用(如C-反應(yīng)蛋白和TNF-α降低并減少長期透析風(fēng)險(xiǎn))[18]。此外,己酮可可堿能減輕DN患者腎小球硬化、系膜擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[18]。己酮可可堿能夠?qū)P-DN患者的TNF-α和其他細(xì)胞因子水平升高及腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)的損傷起到改善作用。
總之,蛋白尿作為篩查“糖尿病腎病”的舊理念可能不再正確,或者應(yīng)該局限于腎小球病變。隨著糖尿病治療的改善這種典型性損害可能相應(yīng)減少了,并可能造成了其他類型腎損害的增加,主要是血管和間質(zhì)類型,通常表現(xiàn)為少量蛋白尿。這預(yù)示著研究非蛋白尿性腎病成為一個(gè)新的趨勢(shì)。DN與NP-DN在發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面的差異有待進(jìn)一步的臨床研究,并為糖尿病患者出現(xiàn)的血管并發(fā)癥尋找新的治療方法。