中西醫(yī)結合治療新型冠狀病毒肺炎概述

辛家東，王澤鵬，張法榮

(1.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)感染的肺炎命名為“COVID-19”[1]。自疫情爆發(fā)以來，全國各地定點醫(yī)院積極落實中西醫(yī)結合的診療制度，頒布相關診療方案，發(fā)現(xiàn)患者的治愈率明顯提高，疫情的發(fā)展得到有效的控制?，F(xiàn)查閱相關權威學者在公共渠道發(fā)表的治療見解，總結針對COVID-19的中醫(yī)、西醫(yī)治療措施如下。

1 COVID-19發(fā)病機制

研究人員于2020年1月25日針對湖北省武漢市不明原因肺炎患者的樣本實行基因檢測時發(fā)現(xiàn)了一種未曾見過的β冠狀病毒屬(β-coronavirus)病毒，并將其命名為2019-nCoV。此病毒屬于冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)中的一種，常呈多形性，有包膜，顆粒多為橢圓形或者是圓形，直徑為60～140 nm[2]。冠狀病毒的組成主要有刺突表面糖蛋白(spike protein，S)、基質蛋白(matrix protein，M)、小包膜蛋白(envelope protein，E)和核衣殼蛋白(nucleocapsid protein，N)[3]。其中，冠狀病毒S蛋白被認為是病毒感染及疾病發(fā)生的關鍵蛋白。Imai等[4]通過研究發(fā)現(xiàn)，人體血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)相結合可引起疾病的發(fā)生。實驗證實，與SARS-CoV不同的是，人體ACE2與SARS-CoV-2的S蛋白組合的5個關鍵氨基酸里有4個可發(fā)生變化。而突變后的氨基酸在整體上維持了ACE2與SARS-CoV的S蛋白相互作用的原結構構象，并且具有更高的親和力[5]。因此，與SARS-CoV相比，這可能導致SARS-CoV-2具有更強的感染力，進而推測SARS-CoV-2依然通過ACE2感染人體后引起疾病發(fā)生。

2 西醫(yī)治療現(xiàn)狀

由于目前尚無有效治療新型冠狀病毒肺炎的藥物，臨床中通常采取基礎、支持、對癥治療。以國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]為指導原則，根據(jù)患者臨床癥狀選擇用藥，可使用瑞德西韋、洛匹那韋、利托那韋、α-干擾素、利巴韋林等抗病毒藥和抗真菌藥、激素類藥物。

2.1 抗病毒藥物 瑞德西韋是一種用于治療埃博拉病毒的核苷類似物[7]，可通過抑制病毒核酸的合成進而抑制病毒的復制。與利巴韋林相比，瑞德西韋更具有明顯優(yōu)勢，由于可以抑制外顯子(expressed region，ExoN)，瑞德西韋不但能免除ExoN的切除作用，還可以恢復核苷酸類似物如利巴韋林的抗病毒效力[8]。臨床報道，美國首例確診的新型冠狀病毒肺炎患者在使用瑞德西韋后，臨床癥狀明顯改善，雙下肺啰音消失，氧飽和度上升[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋可以修復肺組織損傷，能顯著降低中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)感染小鼠肺組織中的病毒滴度，并與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素β(interferon β, IFN-β)治療組相比，療效明顯[10]。

洛匹那韋/利托那韋為目前診療方案中主要的抗病毒藥物[11]。其主要成分為蛋白酶抑制劑洛匹那韋，因阻斷Gag-Pol聚蛋白的裂解而具有抗病毒作用。此外，新型冠狀病毒具有攻擊人體CD4+T淋巴細胞的表現(xiàn)，而人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)攻擊目標亦為CD4+T細胞，且新型冠狀病毒基因序列里有類似HIV的片段。因此，洛匹那韋/利托那韋作為治療艾滋病的一線藥物，可用來治療新型冠狀病毒，但由于臨床使用中可出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等不良反應，故指南推薦用量為成人每次2粒(每粒含洛匹那韋200 mg、利托那韋50 mg)，每日2次，每個療程不超過10 d。

IFN-α/β作為Ⅰ型IFN，可以通過誘導先天和適應性免疫反應以及干擾病毒的復制以阻止病毒感染[12]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，IFN-α2β聯(lián)合利巴韋林可明顯緩解接種MERS-CoV獼猴的宿主反應，減慢病毒復制及改善臨床癥狀[13]。指南建議成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，霧化吸入。

在研究中發(fā)現(xiàn)，在RNA病毒復制過程中，利巴韋林的5′-三磷酸可作為病毒RNA聚合酶的底物，被歸屬到病毒基因組中，但其類似嘌呤的核堿基具有不明確編碼特性，可通過致死突變發(fā)揮抗病毒效果[14]。然而，有關SARS-CoV的研究顯示，病毒非結構蛋白的核糖核酸外切酶的活性能夠對各種類型的單個錯配進行消除，所以利巴韋林-TP如果錯構進入病毒RNA鏈會很容易消除影響[14-15]。這也間接闡釋了利巴韋林抗冠狀病毒的低效應性的原因[16]。同時，新版診療方案建議利巴韋林與洛匹那韋/利托那韋或α-IFN聯(lián)用，成人每次500 mg，每日2～3次靜脈輸注，療程小于10 d。

在國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中，新增磷酸氯喹、阿比多爾兩種抗病毒藥物。磷酸氯喹是氯喹的磷酸鹽形式，其主要藥效成分是氯喹。磷酸氯喹通過影響干擾細胞受體- ACE2的末端糖基化和上調病毒與細胞融合所需的pH值以抑制病毒感染[17]，并且臨床數(shù)據(jù)也證實磷酸氯喹治療COVID-19具有一定療效[18]。然而在體外動物實驗中發(fā)現(xiàn)，急性或長期給予低、中等劑量的磷酸氯喹可以引發(fā)心肌功能障礙。在最新診療方案里重新規(guī)定了磷酸氯喹的服用劑量，在18～65歲的成人中，體質量>50 kg者，每次500 mg，每日2次，療程為7 d；體質量<50 kg者，第1～2天每次500 mg，每日2次，第3～7天每次500 mg，每日1次。研究[19]發(fā)現(xiàn)，阿比多爾具有增強血凝素穩(wěn)定性的作用，以抑制低pH誘導的血凝素轉變?yōu)槿诤蠣顟B(tài)，阻止病毒-細胞融合，從而發(fā)揮抗病毒作用。李蘭娟院士團隊研究表明，阿比多爾在特定濃度范圍中抑制SARS-COV-2的效率高出空白對照組60倍，并明顯減輕病毒對細胞的病變效應，這為臨床經驗性使用阿比多爾提供有力證據(jù)。由于阿比多爾具有惡心、腹瀉、血清轉氨酶增高等諸多不良反應，最新方案規(guī)定了阿比多爾成人劑量為200 mg，每日3次，療程小于10 d。

2.2 抗生素治療 合并基礎性疾病的患者或是老年患者易引起院內真菌和細菌的交叉感染，包括鮑曼不動桿菌、黃葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及白色念珠菌等。其中鮑曼不動桿菌的高耐藥率會產生抗感染的拮抗作用，引起感染性休克，增加了重癥患者的治療難度。在臨床中應避免盲目或不恰當服用抗生素，尤其是聯(lián)用廣譜抗菌藥物時，應根據(jù)患者的病情選擇是否應用此類藥物。

2.3 激素治療 盡管有回顧性研究報道認為，在治療過程中服用糖皮質激素可能會有獲益，但也有部分學者認為類固醇類藥物具有抑制免疫反應的可能，使得病原體的清除速度降低，伴有明顯的毒性和不良反應，故不推薦服用。鑒于臨床的迫切需求但明確的使用證據(jù)不足，中國胸科學會發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》。該建議中規(guī)定對同時滿足以下4個條件者可使用糖皮質激素治療：①成人(年齡≥18歲)；②經過聚合酶鏈式反應或血清抗體確診的新型冠狀病毒感染患者；③癥狀(包括發(fā)熱、咳嗽或其他相關感染癥狀)發(fā)生10 d以內，影像學證實為肺炎且快速進展；④靜息未吸氧狀態(tài)下，患者血氧飽和度≤93%或呼吸急促(每分鐘呼吸次數(shù)≥30次)或氧合指數(shù)≤300 mmHg[20]。

除上述治療藥物外，還應積極預防和處理各種并發(fā)癥，如對具有“炎癥風暴”的患者除可采用體外血液凈化等治療技術外，還可試用托珠單抗治療。陳碧珊等[21]認為，誘發(fā)細胞因子風暴的關鍵細胞因子之一是白細胞介素6，通過阻斷其信號通路，可以阻止細胞因子風暴的進展。最新診療方案規(guī)定首次劑量為4～8 mg/kg，推薦用量為400 mg、9.0 g/L氯化鈉注射液稀釋至100 mL，輸注大于1 h；若首次應用療效欠佳者，可在12 h后追加治療1次(劑量同前)，最多累計2次用藥次數(shù)，單次最大劑量不得超過800 mg。北京協(xié)和醫(yī)院診療建議方案(V2.0)[22]中提到，重癥患者中免疫球蛋白的酌情使用，可提高人的免疫和抗病毒能力。

3 中醫(yī)治療現(xiàn)狀

根據(jù)新型冠狀病毒肺炎的臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點，可以歸屬于中醫(yī)學“溫病”“溫疫”的范疇?！段烈哒摗分醒裕骸胺驕匾咧疄椴? 非風、非寒、非暑、非濕, 乃天地間別有一種異氣所感?！贝舜我叨疽詽駷橹鳎鄶?shù)學者均認為中醫(yī)病名應取為“濕毒疫”[23]。也有學者認為疫情發(fā)生時伴有冷濕寒的氣候特點，亦可稱其為“寒疫”，但關鍵的病因不外乎“濕毒”[24]。

3.1 辨病論治，專病專方 新型冠狀病毒肺炎患者病情因人而異，臨床癥狀也各不相同，但是每種疾病都會有獨特的發(fā)生發(fā)展的基本規(guī)律和與之相關的核心病機，基于傳統(tǒng)醫(yī)學的辨病思路和發(fā)病過程中的病機共性相結合的角度下進行思考，研發(fā)辨病專方，有利于在確診量極大的危急情況下快速診斷、遣方用藥以提高臨床療效。由《傷寒論》中的麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯、射干麻黃湯等加減化裁而成的清肺排毒湯現(xiàn)已由國家中醫(yī)藥管理局認證為治療新型冠狀病毒肺炎的有效方劑，其藥物組成為生石膏(先煎)15～30 g，柴胡16 g，茯苓15 g，山藥12 g，麻黃、桂枝、杏仁、豬苓、澤瀉、白術、姜半夏、生姜、款冬花、紫菀、射干、藿香各9 g，炙甘草、黃芩、陳皮、細辛、枳實各6 g。4家武漢方艙醫(yī)院的患者服用清肺排毒湯后，臨床癥狀顯著改善，止咳、退熱效果明顯，而首個中醫(yī)方艙醫(yī)院(江夏方艙醫(yī)院)患者前期服用清肺排毒湯后，后期再接受辨證論治，沒有患者由輕癥轉為重癥[25]。

廣州市第八人民醫(yī)院運用透解祛瘟顆粒(曾用名肺炎1號方)治療新型冠狀病毒肺炎[26]，50例確診的輕癥患者經過1周的臨床觀察后體溫恢復正常，69.6%的患者乏力癥狀消失，52.4%的患者無自覺咽痛，半數(shù)患者咳嗽癥狀消失，未出現(xiàn)患者病情加重情況，總體癥狀趨向好轉。目前，透解祛瘟顆粒經批準用于廣東省定點救治醫(yī)院治療確診的輕癥患者及疑似患者。

3.2 分期論治，病證結合

3.2.1 醫(yī)學觀察期 新型冠狀病毒肺炎具有潛伏期長、傳染性強的特點，因此應密切觀察患者的身體狀況，根據(jù)癥狀辨證治療。若出現(xiàn)乏力伴有胃腸不適者，可服用中成藥藿香正氣制品以理氣和中、化濕解表；乏力伴有體溫升高者，服用連花清瘟膠囊(顆粒)、金花清感顆粒、疏風解毒膠囊(顆粒)以解表宣肺、兼清里熱。

3.2.2 臨床治療期 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》根據(jù)COVID-19確診疾病進展階段及癥狀的不同，大致將病程以4個階段分型論治。①輕型：寒濕郁肺證以宣肺平喘、化濕散寒為治法，濕熱蘊肺證選擇達原飲加減。②普通型：濕毒郁肺證以葶藶大棗瀉肺湯合麻杏石甘湯為基本方加減，寒濕阻肺證以祛濕散寒藥為主。③重型：疫毒閉肺證推薦服用化濕敗毒方，氣營兩燔證以犀角地黃湯合白虎湯加減，可聯(lián)用中藥注射劑。④危重型：內閉外脫證以回陽益氣為治法，選擇服用人參、山茱萸各15 g、附子(先煎)10 g，煎湯送服安宮牛黃丸或蘇合香丸，配合開竅醒神的中藥注射液。

3.2.3 恢復期 疾病后期，多呈正虛邪不盛之勢，可見乏力、氣短、痞滿、嘔吐、惡心、納差、便溏等癥，屬于肺脾氣虛證，可選擇以香砂六君湯為基本方加減，若出現(xiàn)乏力、口干、汗多、心悸、低熱、干咳等癥，則為氣陰兩虛證，以益氣養(yǎng)陰兼以清熱為治法，方選生脈散合竹葉石膏湯加減。值得注意的是，中醫(yī)在疾病的恢復期具有重要作用，扶正可預防正虛邪戀、病程纏綿或病毒核酸檢測已成陰性患者因正氣不足感邪復發(fā)[27]。

3.3 謹守病機，隨證施治 國醫(yī)大師姜良鐸[28]認為本病的核心病機在于“氣不攝津”，不僅表現(xiàn)為肺脾氣虛不能固攝津液，使肺中陰液外滲致有形之痰濕阻滯上焦清虛之處，還會氣無所依，引起氣陰大虛，重則有外脫之危象，故強調以益氣養(yǎng)陰為根本，倡導服用黃芪、人參等補氣藥，早期干預，防止傳變。仝小林等[29]以宣肺透邪、祛濕化濁、避穢解毒為總則制定“武漢抗疫方”。 若惡寒發(fā)熱、體痛明顯者, 加桂枝9～30 g；咽痛者，加連翹15 g，桔梗9 g；咳痰不暢或痰多色黃者, 加黃芩15 g，瓜蔞、魚腥草、板藍根、連翹各30 g；納呆明顯者, 加陳皮15 g，萊菔子9～15 g；便秘者,則加大黃6～15 g，枳實10～15 g；舌絳紅者，加赤芍15～30 g，生地黃30 g；若四肢逆冷、氣促、汗多、神昏、舌淡或紫暗、脈細數(shù)者,則加用制附子9～30 g, 干姜15～30 g,人參9～15 g, 山茱萸30～90 g, 三七3～9 g，桃仁9～15 g。馬家駒等[30]將溫病的衛(wèi)氣營血及三焦辨證的演變相結合，認為本病可分為邪犯衛(wèi)分、濕毒結于上焦膜原、濕毒侵肺入營化熱、氣營兩燔、毒損肺絡期，分別予藿樸夏苓湯、雷氏芳香化濁湯、解毒活血湯合升降散或和玉女煎遞級使用，患者若病情恢復，可選用薛氏五葉蘆根湯加減以顧后。此外，蔣凡等[31]認為中醫(yī)情志療法具有減輕患者焦慮、緊張等不良情緒的作用，可維持“精神內守，病安從來”的狀態(tài)，以輔助藥物治療。

4 中西醫(yī)結合，優(yōu)勢明顯

許多學者認為中西醫(yī)結合治療能明顯提高新型冠狀病毒肺炎的療效。黃璐琦[32]指出，中西醫(yī)結合治療組與西醫(yī)組相比，核酸轉陰及平均住院時間明顯縮短，咳嗽、發(fā)熱等癥狀也得到明顯改善。姚開濤等[33]根據(jù)新型冠狀病毒肺炎患者的臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，治療組(常規(guī)治療聯(lián)合連花清瘟顆粒)與對照組(常規(guī)治療)相比，患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀明顯緩解。夏文廣等[34]通過回顧分析新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結合組(西醫(yī)組用藥的基礎上加用中成藥、中藥湯液和中藥針劑)在臨床癥狀消失時間、平均住院時間、體溫復常時間方面明顯優(yōu)于西醫(yī)組(服用西藥抗細菌、抗病毒及服用輔助支持藥物)。

5 討論

目前尚無針對COVID-19有效的治療藥物。在臨床治療過程中，根據(jù)患者的癥狀表現(xiàn)，西醫(yī)多采用抗病毒藥、抗生素、人免疫球蛋白等藥物及有效氧療、加強支持治療等方式增強人體抗感染與免疫調節(jié)能力，還可通過高流量鼻導管吸氧治療、無(有)創(chuàng)機械通氣、康復者血漿置換等技術延長危重患者的搶救生命時間。中醫(yī)藥通過辨證論治、分期分型及醫(yī)家的思路薈萃，總結出一套嚴謹?shù)闹委煼桨?，以扶正祛邪、避瘟防疫。中西醫(yī)各有所長，聯(lián)合應用可產生協(xié)同作用?？傊?，中西醫(yī)結合是治療COVID-19可行有效的方案[35]，應進一步探索中西醫(yī)結合的最佳方法和方式，不斷完善新型冠狀病毒肺炎的國家診療方案，以期在新型冠狀病毒肺炎疫情的防治中發(fā)揮更大作用。