變應(yīng)性鼻炎藥物治療進(jìn)展

蒙逖航

(廣西梧州市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣西 梧州)

0 引言

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原(allergen)后，由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)為主的以陣發(fā)性打噴嚏、流清涕、鼻塞、鼻癢為主要癥狀的鼻黏膜慢性非感染性炎癥。研究顯示，近年來AR的患病率在世界范圍內(nèi)都有明顯上升?，F(xiàn)今AR的全球患病率在10%～25%左右，約20%～30%AR患者伴有哮喘[1]，也有研究認(rèn)為，AR伴有哮喘的比例可高達(dá)40%[2]。電話問卷調(diào)查我國大陸18座中心城市數(shù)據(jù)顯示AR平均患病率為17.7[3]。不同地區(qū)地理環(huán)境氣候條件不同，AR患病率差異較大。AR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未能完全闡明。通常認(rèn)為AR的發(fā)病與遺傳因素和環(huán)境因素相關(guān)。輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)分為Th1和Th2細(xì)胞，兩者分泌的細(xì)胞因子不同，Th1、Th2數(shù)量處于相對平衡狀態(tài)保持人體正常的免疫反應(yīng)。特應(yīng)性個(gè)體鼻黏膜暴露于變應(yīng)原后，Th2分化增多反應(yīng)增強(qiáng)，相對的，Th1分化減少反應(yīng)不足，Th1與Th2免疫平衡狀態(tài)被打破，Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢，這是AR發(fā)生發(fā)展的主要免疫機(jī)制。隨著近年對AR研究的深入，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞亞型Th9、Th17、Th22等和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)在AR發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用，它們與Th1、Th2細(xì)胞一起組成鼻黏膜復(fù)雜的免疫反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)[4,5]。變應(yīng)原、感染等引起鼻黏膜上皮細(xì)胞屏障功能減弱也是AR病情加重的一個(gè)重要因素。Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(group Ⅱ innate lymphoid cells，ILC2)在AR發(fā)病中也發(fā)揮著重要作用[6]。由于當(dāng)前對AR的認(rèn)識有限，AR的治療仍然是個(gè)難題。環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育是當(dāng)前AR總的治療原則[7]。免疫治療近年取得了一些進(jìn)步，但在治療便捷性、患者依從性、治療高效性和安全性等等方面仍然存在眾多問題[8]。藥物治療仍然是當(dāng)前AR最主要的治療手段。目前用于治療AR的藥物主要有下面幾類：糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗白三烯藥、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑、抗膽堿藥、中藥和鼻腔鹽水沖洗[7]。

1 糖皮質(zhì)激素包括鼻用糖皮質(zhì)激素和口服糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素有較強(qiáng)的抗炎、抗過敏等作用，可明顯減輕AR患者鼻塞、鼻癢、流清涕、打噴嚏等癥狀，對眼部癥狀也有效，是目前治療AR最有效的藥物[2,9]，在減輕鼻部癥狀及改善生活質(zhì)量上鼻用激素均較口服抗組胺藥物有效[10]。鼻用糖皮質(zhì)激素可用于輕或中-重度的AR患者，可長期使用；口服糖皮質(zhì)激素僅用于中-重度AR患者，且主要用來控制其它方法無法控制的鼻塞癥狀，短時(shí)間使用，一般不超1周。鼻用糖皮質(zhì)激素是AR的一線治療藥物，而口服糖皮質(zhì)激素通常作為AR的二線治療藥物[7,11]。目前臨床常用的鼻用糖皮質(zhì)激素有糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和布地奈德等，均為液體劑型。使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書方法使用才能盡可能讓藥液均勻分布于鼻腔深部，使用方法不當(dāng)藥液從前鼻孔流出或藥液大部分快速流到咽部，鼻黏膜停留時(shí)間短或量不足將影響治療效果。國外有干粉劑型鼻用糖皮質(zhì)激素可供患者選用，干粉劑型鼻用激素治療AR的有效性及安全性也已被證實(shí)[12]?，F(xiàn)國內(nèi)尚未見該劑型鼻用糖皮質(zhì)激素上市。常規(guī)劑量的鼻用糖皮質(zhì)激素副作用輕微，少數(shù)患者使用后有輕度局部刺激癥狀，表現(xiàn)為鼻腔輕微刺痛感、灼熱感、干燥感等等，鼻出血少見，偶有患者述藥液氣味難聞或藥液致咽部不適感。雖然目前常用的鼻用糖皮質(zhì)激素使用后全身吸收的量極少[13]，但AR患者合并有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、活動性消化潰瘍、青光眼等時(shí)仍應(yīng)慎用鼻用糖皮質(zhì)激素[14]。3歲以下患兒長時(shí)間連續(xù)使用鼻用糖皮質(zhì)激素也應(yīng)謹(jǐn)慎。

2 抗組胺藥包括口服抗組胺藥和鼻用抗組胺藥

組織胺主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，是這兩種細(xì)胞活化后釋放的主要介質(zhì)，AR的鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀主要由組織胺導(dǎo)致。組織胺受體分H1、H2、H3、H4四種亞型。目前臨床上治療AR常用的是H1受體拮抗劑。H3、H4受體拮抗劑在臨床研究中也顯示出抗炎效應(yīng)，可以緩解AR的鼻塞、流涕等癥狀[15,16]。第1代H1受體拮抗劑因有明顯的中樞抑制和抗膽堿能作用，故已較少用于AR治療?，F(xiàn)臨床上主要使用第2代抗組胺藥，主要有地氯雷他定、枸地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、盧帕他定等等。這些藥物均為長效抗組胺劑，一般每天服藥1次即可。第2代抗組胺藥能抑制炎性細(xì)胞的聚集和浸潤，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制炎性介質(zhì)的合成和釋放，具有一定的抗炎效應(yīng)，對鼻塞有緩解作用?？诜?代抗組胺藥副作用較少且輕微，但仍有少部分患者服藥后出現(xiàn)中樞抑制，表現(xiàn)為輕到中度的困倦、乏力、嗜睡等。第2代抗組胺藥口服后多數(shù)需經(jīng)肝臟代謝才生成活性成分，從而發(fā)揮藥理作用，當(dāng)和肝藥酶抑制藥或需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代謝的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥等合用時(shí)血藥濃度會增加，潛在副作用會增大。鹽酸氮卓斯汀、左卡巴斯汀等是目前常用的鼻用抗組胺藥。藥液噴于鼻腔后可迅速起效，多在30min內(nèi)產(chǎn)生明顯的治療效果，尤其適用于需要迅速控制癥狀的AR患者。約10%的患者鼻用鹽酸氮卓斯汀后出現(xiàn)明顯的口苦。鼻用抗組胺藥其它常見的副反應(yīng)有鼻、咽部刺痛感、燒灼感等局部不適，少見嗜睡、乏力、頭痛等。第2代口服抗組胺藥和鼻用抗組胺藥均為AR治療的一線用藥，且可與鼻用糖皮質(zhì)激素、抗白三烯藥等聯(lián)合用于單一藥物控制不良的AR患者[7,11,17]。

3 抗白三烯藥包括扎魯司特、孟魯司特鈉、普侖司特、齊留通等

齊留通為5-脂氧合酶抑制劑，可抑制白三烯的合成，主要用于哮喘治療。在AR治療中主要應(yīng)用白三烯受體拮抗劑，目前孟魯司特鈉應(yīng)用最廣。半胱氨酰白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)生的一類強(qiáng)效炎性介質(zhì)，由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞釋放，在變態(tài)反應(yīng)的速發(fā)相和遲發(fā)相中均發(fā)揮著重要作用，是引起AR癥狀的重要炎性介質(zhì)[18,19]。口服抗白三烯藥是AR的一線治療用藥，可以單獨(dú)應(yīng)用或與其它抗變態(tài)反應(yīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以明顯改善鼻塞和鼻黏膜充血狀態(tài)，尤其適用于以鼻塞、清涕癥狀為主的AR患者及AR合并哮喘的患者[7,20,21]。白三烯受體拮抗劑用于花粉癥防治時(shí)應(yīng)于花粉播散季節(jié)前2周即開始用藥[22]。通?？拱兹┧幇踩院湍褪苄粤己茫枳⒁馄淇赡苷T發(fā)的躁動、睡眠異常和抑郁等嚴(yán)重神經(jīng)精神性異常事件，也可見輕度頭痛、咽炎、嗜睡等，偶見轉(zhuǎn)氨酶升高。孟魯司特鈉需經(jīng)肝臟CYP同工酶CYP3A代謝，合用經(jīng)CYP3A代謝的特非那定、阿司咪唑、西沙必利等，可使后者血藥濃度升高或毒性增加；克拉霉素、紅霉素等可抑制CYP3A活性，合用時(shí)孟魯司特鈉血藥濃度升高或毒性增加。

4 肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑、抗膽堿藥三者均為AR治療的二線藥物[7]，可在單用或聯(lián)用一線藥物仍對癥狀控制不佳時(shí)酌情使用。

抗膽堿藥能抑制膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿降低迷走神經(jīng)興奮性，從而減少腺體分泌和松弛支氣管平滑肌。已知體內(nèi)存在M1～M5五個(gè)亞型膽堿能受體。研究認(rèn)為M3受體拮抗藥可減少AR鼻黏膜炎癥細(xì)胞的浸潤和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，對AR黏膜慢性炎癥有治療作用[23]。異丙托溴銨為非選擇性M受體拮抗劑，鼻腔局部使用主要是控制鼻溢液，對AR鼻塞、鼻癢療效差，目前國內(nèi)也未見該類藥鼻用劑型上市。

5 中藥

AR中醫(yī)稱“鼻鼽”或“鼽嚏”，歷代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為臟腑功能失調(diào)，尤肺、脾、腎三臟虛損，寒、熱、風(fēng)邪侵襲是鼻鼽的病因病機(jī)所在，在治法上多以益氣固表、祛風(fēng)通竅為原則。用于治療鼻鼽的中藥無論內(nèi)服或外用均種類繁多，根據(jù)中醫(yī)理論辯證論治、因人施治，多有一定的治療效果。近有李月等[24]運(yùn)用“鼻玄府”理論，從風(fēng)論治AR，以“開通玄府”為基本治療原則，主要應(yīng)用風(fēng)藥(辛夷、蒼耳子、白芷、細(xì)辛、桂枝、麻黃等等)治療AR，療效明顯。研究顯示中藥制劑醒鼻凝膠滴鼻劑(主要組成：徐長卿、天然冰片、牛黃等)能減少AR鼻黏膜炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)，能減輕AR的癥狀和體征，其作用和布地奈德鼻噴劑相當(dāng)或更優(yōu)[25-27]。當(dāng)前中藥治療AR在用藥種類、劑量、劑型、療程等尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，沒有明確的量效指標(biāo)，中藥的標(biāo)準(zhǔn)化問題也還需要更多的研究。

6 治療AR的其它藥物

6.1 抗IgE單克隆抗體

IgE在AR發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)變應(yīng)原和效應(yīng)細(xì)胞表面IgE結(jié)合誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞活化，合成并釋放炎性介質(zhì)、炎癥因子和募集炎癥細(xì)胞[28]。奧馬珠單抗(Omalizumab)是重組人源化IgE單克隆抗體，可與游離IgE特異性結(jié)合，阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面IgE高親和力受體結(jié)合，阻止效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒；也可以與B淋巴細(xì)胞表面的膜IgE(mIgE)結(jié)合，降低B細(xì)胞白介素4受體(IL4R)表達(dá)，從而減少IgE合成[29]。研究顯示，奧馬珠單抗能改善花粉癥伴中重度哮喘患者肺功能，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，也能顯著改善鼻部癥狀[30]。奧馬珠單抗在AR的應(yīng)用時(shí)間尚短，長期應(yīng)用的有效性和安全性還需要進(jìn)一步的觀察。

6.2 維生素D

維生素是人體維持正常機(jī)能所必需的一類低分子物質(zhì)。人體維生素D主要通過食物和皮膚途徑獲得，以皮膚途徑獲得為主，即人體皮膚內(nèi)維生素D3的前體7-脫氫膽固醇經(jīng)日光(或紫外線)照射后轉(zhuǎn)變成維生素D3，供機(jī)體生理需要。既往對維生素D生理作用的研究主要集中在其對磷鈣代謝調(diào)節(jié)作用上。近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D在AR中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，參與Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)[31,32]。維生素D缺乏在AR患者中更多見[33]，AR患者體內(nèi)維生素D水平普遍偏低[34]，補(bǔ)充維生素D3可改善AR患者的臨床癥狀[35]。但是，維生素D參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制還不清楚，哪些AR患者需要補(bǔ)充維生素D以及補(bǔ)充的量是多少，這些問題都有待進(jìn)一步的研究。

6.3 克拉霉素

通常認(rèn)為AR鼻黏膜病理改變是嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤為主的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。使用主要抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的藥物糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗白三烯藥等能控制大部分AR患者的癥狀，但仍有少部分AR患者控制不理想。研究人員在AR患者鼻分泌物細(xì)胞學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)約15%以中性粒細(xì)胞為主，這部分患者使用AR經(jīng)典治療藥物糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等控制不理想，而應(yīng)用有抑制中性粒細(xì)胞炎癥作用的克拉霉素AR癥狀獲得了更好的控制[36]。Chen等[37]根據(jù)鼻分泌物細(xì)胞學(xué)檢查不同，將AR分為中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型和混合型進(jìn)行治療，結(jié)果顯示克拉霉素能增加氯雷他定治療中性粒細(xì)胞型AR的療效。

6.4 A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)

現(xiàn)已明確，AR發(fā)病存在神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，肥大細(xì)胞等脫顆粒受P物質(zhì)(SP)影響，阻斷鼻腔副交感神經(jīng)、抑制神經(jīng)肽釋放可減輕AR癥狀[38,39]。BTX-A能抑制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，減少腺體分泌，減輕粘膜充血；還可作用于感覺神經(jīng)抑制SP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和谷氨酸等物質(zhì)的釋放而抑制炎癥反應(yīng)[40,41]。研究顯示，雙側(cè)鼻腔內(nèi)注射BTX-A能明顯抑制AR癥狀，療效持續(xù)約8周[42]。有學(xué)者在鼻腔注射BTX-A和口服西替利嗪對比研究中發(fā)現(xiàn)兩者對AR的療效相當(dāng)，但BTX-A副作用更少[43]。

7 問題及展望

AR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今未能完全明確。雖然近年AR的免疫治療、藥物治療或外科治療等均取得了明顯的進(jìn)步，但治療有效性、療效持續(xù)性等仍有待提高。對多數(shù)AR患者而言，長期的藥物控制仍然是治療的首選。從過去的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)，再到現(xiàn)在的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，基礎(chǔ)研究在不斷深入，對AR病因及發(fā)病機(jī)理認(rèn)識的深化，將會有更有針對性的藥物用于臨床治療。