恩格列凈對(duì)糖尿病腎病尿蛋白的影響

齊珊珊，陳云霞

（滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州）

0 引言

2 型糖尿病并發(fā)癥中糖尿病腎?。―N)為最常見的并發(fā)癥之一，糖尿病腎病患者中約有40%最終發(fā)展為終末期腎病。而終末期腎病有著極高的死亡率。大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、腎功能不全等癥狀為DN 的主要臨床表現(xiàn)，其中減少糖尿病腎病患者死亡事件的發(fā)生最重要方法即為減少尿蛋白的水平，至今為止DN 的治療方法主要為控制血糖水平、控制血壓、降脂等的處理，除了控制危險(xiǎn)因素以外，有減少尿蛋白的明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物僅為為腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷藥[1]---血管緊張素抑制劑（ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB），但是其仍然無法控制DN 的進(jìn)展，故近些年來關(guān)于如何降低DN 的發(fā)病率，延緩DN 的進(jìn)展成為近些年來研發(fā)新新型降糖藥的重點(diǎn)，臨床上亟需新藥的問世。而恩格列凈(empagliflozin，EMPA)是為新型的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，EMPA 可單藥使用發(fā)揮降糖作用，或可與其他降糖藥物聯(lián)用以控制血糖[2]。

1 DN 的發(fā)病機(jī)制

研究顯示DN 的發(fā)病機(jī)制與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RASS)的激活等多種機(jī)制有關(guān)[3]。2 型糖尿病患者高血糖可擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，腎小球進(jìn)入的血液增多，腎小球囊內(nèi)壓力升高，進(jìn)而使腎小球處于高濾過狀態(tài)，促使糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在腎臟細(xì)胞的產(chǎn)生，使蛋白激酶C( PKC)活性增強(qiáng)、也可使細(xì)胞外基質(zhì)( ECM)擴(kuò)增，進(jìn)而最終導(dǎo)致腎小球的硬化[4]，使腎臟處于終末期階段。研究表明: AGEs 受體過表達(dá)的糖尿病小鼠比無AGEs 受體基因的糖尿病小鼠更會(huì)出現(xiàn)腎臟系膜擴(kuò)張、晚期腎小球硬化、腎小球肥大、血清肌酐升高且伴有蛋白尿[5]。這些改變可引起炎癥反應(yīng)及纖維化途徑激活，導(dǎo)致腎小球系膜基質(zhì)大量積累、足細(xì)胞丟失以及使腎小球基底膜增厚、腎小管萎縮，促使腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化[6]的發(fā)生。

2 EMPA 的降糖機(jī)制

正常情況下，一個(gè)成年人每日有約有180g 的葡萄糖在腎小球處被濾過，人體血中的葡萄糖在流過腎小管時(shí)被接近全部重吸收，因此正常情況下尿中幾乎不會(huì)存在葡萄糖。但是當(dāng)血中葡萄糖濃度升高超過腎糖閾時(shí)，腎小球?qū)o法重吸收過多的葡萄糖，故而尿中會(huì)出現(xiàn)葡萄糖，所以糖尿病患者的尿糖會(huì)出現(xiàn)陽性。而在上述的重吸收過程有兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮主要作用--SGLTs 和普通的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋(GluTs)。葡萄糖從腎小管管腔濾液轉(zhuǎn)運(yùn)至近曲小管上皮細(xì)胞時(shí)SGLTs會(huì)以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式重吸收約90%的葡萄糖[7]，而GluTs 則以易化擴(kuò)散的方式重吸收少量的葡萄糖。故SGLT2 成為控制腎小球重吸收糖較理想的抑制靶點(diǎn)。相比于其他SGLT2 抑制劑，EMPA 對(duì)具有高度選擇性來抑制SGLTs，而且EMPA 的胃腸道不良反應(yīng)較小。故EMPA 的問世引起人們更高的關(guān)注。

3 EMPA 對(duì)DN 的作用機(jī)制

KAWANAMI 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑可通過降低血壓、降低腎小球高濾過、等機(jī)制保護(hù)腎臟。另一些研究提示[9-10]SCLT2 抑制劑可以調(diào)節(jié)容量調(diào)節(jié)機(jī)制，從而收縮入球小動(dòng)脈，來改善腎臟高濾過的狀態(tài)，進(jìn)而降低腎小球的囊內(nèi)壓。微量白蛋白尿和高濾過[11]為DN 的早期表現(xiàn)，抑制腎素-血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（renin-anglotensin- aldosterone system，RAAS）--血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可阻斷RAAS 系統(tǒng)，使腎小球出球動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低球囊內(nèi)壓，改善腎臟的高濾過狀態(tài)，故成為是慢性腎臟病包括糖尿病腎病的核心治療藥物之一[12-14]。而EMPA 在此機(jī)制上與ACEI 和ARB 藥物相似，故而SGLT2 抑制劑或可發(fā)揮腎臟?；钭饔?。WAKISAKA 等[15]研究表明，SGLT2 抑制劑可保持腎小球?qū)ρ芫o張素Ⅱ的敏感性、減輕腎小球系膜細(xì)胞腫脹，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟功能的效果。有研究表明[16]SCLT2 抑制劑導(dǎo)致血酮體水平升高，酮體較葡萄糖是更加有效的能量來源，酮體可增加腎臟能量供應(yīng)。酮體可使紅細(xì)胞壓積的增加，從而使紅細(xì)胞攜氧能力增加，使腎臟的氧供得到保證；腎臟鈉的重吸收占耗能的主要部分，使用SCLT2 抑制劑可減少血糖的重吸收，從而減少腎臟能量消耗。進(jìn)而保護(hù)腎臟。綜上EMPA 的問世為臨床治療DN 提供了新思路。

EMPA 作為一種新型的高度選擇性的SGLT2 抑制劑受到了極大的關(guān)注，一項(xiàng)Meta 分析[17]顯示，在2 型糖尿病患者中，相較于安慰劑組，EMPA 有最低的腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)，而達(dá)格列凈組比安慰劑組有著更高的腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)，坎格列凈位于中等，而在急性腎損傷患者中，三種SGLT2 抑制劑只有EMPA 較安慰劑有更低的風(fēng)險(xiǎn)。此提示目前不同的SGLT2 抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制及保護(hù)程度有不同的作用。這為提示了相比較卡格列凈、達(dá)格列凈等其他SGLT2 抑制劑，EMPA 對(duì)腎臟帶來的獲益更強(qiáng)，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示[18]，在接受腎移植術(shù)后的糖尿病患者中，EMPA 干預(yù)組較安慰劑對(duì)照組比較，干預(yù)組更為安全且有效的。故ENPA 為治療DN 帶來了新的啟示。

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：VALLON 等[19]通過研究秋田鼠模型實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使腎臟P62 蛋白表達(dá)降低。GEMBARDT等[20]通過動(dòng)物模型研究顯示恩格列凈可減輕動(dòng)物模型的腎小球肥大、抑制炎癥反應(yīng)。VALLON 等[21]研究通過動(dòng)物模型還發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以抑制腎臟生長(zhǎng)因子等的過表達(dá)，這也表明恩格列凈對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用。PANCHAPAKESAN等[22]通過動(dòng)物模型也表明恩格列凈可以減輕腎小管的損傷，產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。EMPA-REG OUTCOME 試驗(yàn)[23-25]證實(shí)EMPA 可使心血管獲益，表明恩格列凈干預(yù)組的2 型糖尿病合并心血管疾?。–VD）患者新發(fā)腎病、腎病進(jìn)展、肌酐翻倍、啟動(dòng)腎臟替代治療、死于腎臟疾病等發(fā)生率均明顯低于安慰劑組。該研究還表明，EMPA 在減重、降壓、利尿等[26]方面有作用，這也提示了EMPA 存在的腎臟保護(hù)的可能機(jī)制。EMPA-REG OUTCOME 試驗(yàn)表明EMPA 對(duì)尿蛋白/ 肌酐比值（UACR）有顯著影響，恩格列凈可持續(xù)改善患者蛋白尿癥狀，降低UACR[27]。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)雖納入患者均為合并CVD 的患者，但是其表明了EMPA 對(duì)于腎臟的作用。Wanner Christoph等[28,29]通過分析腎小球?yàn)V過率（eGFR）變化的斜率來評(píng)估此實(shí)驗(yàn)中T2DM 合并CVD 患者腎功能的治療差異。較安慰劑組，EMPA 組與各個(gè)時(shí)期eGFR 斜率的變化具有相關(guān)性，故分析EMPA 可能通過降低腎小球入球小動(dòng)脈的囊內(nèi)壓，發(fā)揮對(duì)腎臟有保護(hù)作用。此外，臨床研究表明，EMPA 在促進(jìn)尿中葡萄糖排泄的同時(shí)并未對(duì)尿量有顯著的影響[30]，分析EMPA 有獨(dú)立于聯(lián)合使用的降壓藥的種類和數(shù)量[31]的改善血壓的作用。實(shí)驗(yàn)證明[32]，EMPA 較二甲雙胍治療組更能改善動(dòng)脈血管的內(nèi)皮功能，這或可佐證EMPA 可改善腎小球入球動(dòng)脈，從而使腎臟獲益。一項(xiàng)研究表明[35]：EMPA 干預(yù)組相較于未使用組eGFR 可較基線下降40%的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)研究[34]表明，伴有微量蛋白尿的2 型糖尿病患者ACR 的降低與劑量相關(guān)--EMPA25mg 組明顯優(yōu)于EMPA10mg 組的降低水平。Ito 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，處于腎小球高濾過狀態(tài)的DN 患者使用EMPA 后，腎功能的改善更加明顯。來自國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示[36]，腎移植術(shù)后的糖尿病患者在使用EMPA 后尿蛋白及肌酐有較為顯著的下降，體重也有較為明顯的降低，對(duì)于腎臟移植的患者有較為顯著的腎臟獲益。美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）提出SGLT2 抑制劑或可引起急性腎損傷（AKI)，NADKARNI 等[36]研究表明，糖尿病患者使用EMPA 不會(huì)使AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，各種研究表明EMAP 在減輕動(dòng)物模型的腎小球肥大、抑制炎癥反應(yīng)、抑制腎臟生長(zhǎng)因子等的過表達(dá)、減輕腎小管的損傷等機(jī)制來發(fā)揮其在腎病的保護(hù)作用，臨床數(shù)據(jù)也表明EMPA確有使腎臟獲益，但機(jī)制如何更待研究。

綜上，目前大型臨床研究EMPA-REG OUTCOME 實(shí)驗(yàn)顯示EMPA 對(duì)于2 型糖尿病合并CVD 的患者確有較高的腎臟安全性，其可減低DN 患者的腎臟死亡終點(diǎn)事件，而EMPA 作為一種新的SGLT2 抑制劑進(jìn)入臨床后，需大量的臨床數(shù)據(jù)證明其對(duì)于治療DN 的療效及機(jī)制。國(guó)外的一些小型的臨床研究提示了EMPA 具有延緩腎小球?yàn)V過率的下降，降低尿蛋白的作用。糖尿病腎病由于其在糖尿病患者中的高患病率而亟待優(yōu)效藥物的問世，如今，可控制糖尿病腎病尿蛋白的藥物較少，故糖尿病腎病患者的治療困擾著臨床醫(yī)生，EMAP 由于其心臟獲益而備受關(guān)注，其在在腎臟保護(hù)方面的表現(xiàn)如何現(xiàn)還不得而知，而由于EMPA 進(jìn)入中國(guó)較晚，目前尚未全面推廣，故國(guó)內(nèi)對(duì)于EMPA 治療DN 的臨床實(shí)驗(yàn)較少，待更多真實(shí)世界研究，也亟需更多的來自我國(guó)的臨床數(shù)據(jù)明確EMPA 是否可以用于DN 的治療。