進(jìn)展期胃癌新輔助化療研究進(jìn)展△

韓晨，趙愛光，李朝燕

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)學(xué)院，上海200023

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海200023

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2018年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]，大部分胃癌的新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其中中國新發(fā)病例超過全球病例總數(shù)的40%，發(fā)病率和病死率均明顯高于世界平均水平。2015年中國胃癌新發(fā)病例數(shù)和病死病例數(shù)均位居全球第2位[2]，5年生存率僅為27.4%[3]，嚴(yán)重影響中國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和身體健康。

目前，根治性手術(shù)仍是治愈胃癌的唯一治療方式，但由于早期胃癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已為進(jìn)展期[4]，即使進(jìn)行了根治性切除手術(shù)，仍有40%～60%的患者可出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，大樣本數(shù)據(jù)顯示，中國Ⅲ期胃癌患者的5年總生存率僅為18.9%～44.4%，總體預(yù)后不佳[5]。近年來，隨著對(duì)胃癌不斷的深入研究，胃癌的治療從單一的手術(shù)治療模式逐漸進(jìn)入多學(xué)科參與的綜合治療模式[6]，歐洲強(qiáng)調(diào)圍手術(shù)期化療，北美提倡術(shù)后同步放化療，亞洲則主張D2根治術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助化療。手術(shù)是治療胃癌的重要手段，但也存在刺激腫瘤發(fā)展、促進(jìn)潛在微轉(zhuǎn)移灶加速生長的風(fēng)險(xiǎn)[7]。早期GASTRIC研究[8]肯定了術(shù)后輔助化療對(duì)延長患者生存期的重要價(jià)值，但手術(shù)及并發(fā)癥可能會(huì)降低患者對(duì)后續(xù)化療的耐受性，影響甚至無法進(jìn)行術(shù)后輔助化療。從其他角度尋找一種提高胃癌治療效果的手段以改善患者的預(yù)后，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。早在1982年，就有美國學(xué)者提出了新輔助化療的概念[9]，當(dāng)時(shí)新輔助化療主要用于頭頸部、乳腺、膀胱等部位的抗腫瘤治療。20世紀(jì)90年代初，Wilke等[10]和Plukker等[11]的研究表明，對(duì)于初始治療無法手術(shù)切除的胃癌患者，新輔助化療可提高手術(shù)的切除率并延長中位生存期。這些早期研究盡管存在納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、定義模糊等不足[12]，但初步證實(shí)了術(shù)前新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用價(jià)值。新輔助化療因具有降低腫瘤分期、提高R0切除率的優(yōu)勢逐漸受到臨床重視，本文就胃癌新輔助化療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助化療的術(shù)前分期檢查

近年來，胃癌綜合治療體系以TNM分期作為指導(dǎo)核心已成為國內(nèi)外專家的共識(shí)[13]，胃癌新輔助化療的患者選擇必然也建立在準(zhǔn)確的術(shù)前分期評(píng)估的基礎(chǔ)上。用于術(shù)前分期檢查的手段很多，主要有超聲內(nèi)鏡、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT等，這些檢查手段的優(yōu)劣勢也不盡相同。

目前，超聲內(nèi)鏡是判斷胃癌T分期最可靠的無創(chuàng)檢查方法[14]，Meta分析結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡診斷T3期以下與T3期以上腫瘤浸潤程度的靈敏度為86%，特異度為90%[15]。但受距離的限制，超聲內(nèi)鏡難以準(zhǔn)確定位N分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CT是臨床最為常用的術(shù)前分期檢查手段，其診斷準(zhǔn)確度為77.1%～88.9%[16]，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦應(yīng)用于術(shù)前分期檢查。Luo等[17]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，CT診斷術(shù)前N分期的靈敏度和特異度分別為67.0%和86.0%，但由于缺乏組織學(xué)特異性，在診斷N分期的準(zhǔn)確性上還有待提高。磁共振成像（MRI）可與CT形成良好互補(bǔ)，對(duì)于CT檢查結(jié)果無法確定的可疑肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移病灶，MRI可利用功能成像手段如擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）更清晰地顯示[18]；包權(quán)等[19]比較手術(shù)病理分期與術(shù)前MRI結(jié)合DWI技術(shù)診斷39例胃癌患者的分期情況，結(jié)果顯示，MRI結(jié)合DWI技術(shù)診斷T、N、M分期準(zhǔn)確度分別為69.23%、71.79%、89.74%，與手術(shù)病理結(jié)果保持了較好的一致性。PET-CT更傾向于被作為評(píng)估治療后療效的工具，可提供病灶的功能代謝等分子信息，對(duì)肺、骨等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移排查的準(zhǔn)確性明顯高于CT[20]，PET-CT憑借的是腫瘤細(xì)胞對(duì)顯像劑的高攝取能力，對(duì)于某些攝取水平較低的胃癌類型，如印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等，可能存在假陰性的情況。此外，PET-CT的檢查費(fèi)用較高，也是限制其廣泛應(yīng)用的原因之一。

近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，診斷性腹腔鏡探查也成為胃癌術(shù)前分期檢查的一項(xiàng)選擇。臨床醫(yī)師可通過該檢查清晰地觀察患者腹腔內(nèi)腫瘤的生長情況，包括胃部原發(fā)病灶的部位、大小、與周圍組織器官的關(guān)系，以及是否存在腹膜轉(zhuǎn)移等。目前，影像學(xué)檢查手段普遍存在對(duì)腹膜種植轉(zhuǎn)移靈敏度較低的技術(shù)局限性[21]，而腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式之一[22]，提高腹膜轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確度具有很大的臨床價(jià)值。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究指出，腹腔鏡探查診斷腹膜轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度為85.0%～100%，靈敏度為73.7%～98.5%，特異度為83.0%～100%[23]。

上述檢查手段雖已在臨床中逐漸廣泛使用，但目前仍缺少較高級(jí)別的臨床研究依據(jù)。檢查手段總體的靈敏度和特異度也仍然存在一定的局限性，還有待進(jìn)一步提升檢查儀器的技術(shù)水平以更精確地診斷術(shù)前分期，從而更好地指導(dǎo)胃癌新輔助化療臨床診治工作。

2 新輔助化療的患者選擇

術(shù)后腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者是胃癌新輔助化療的受益人群，因此，針對(duì)患者個(gè)體確定合適的新輔助化療方案，術(shù)前明確診斷臨床分期顯得尤為重要。目前，國內(nèi)臨床主要將新輔助化療用于術(shù)前分期為T3～4或N1～3且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌患者。進(jìn)展期胃癌患者手術(shù)治療可能存在部分患者不能達(dá)到根治性切除的情況，尤其是存在較多局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。針對(duì)這類胃癌患者，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可達(dá)到降低腫瘤活性，消除可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶的作用。Kochi等[24]開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)納入的48例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行2個(gè)周期的多西他賽+替吉奧（DS方案）新輔助化療，化療后12%的患者腫瘤臨床分期降期至I期，根治術(shù)完成率達(dá)88%。值得一提的是，該研究在納入標(biāo)準(zhǔn)里強(qiáng)調(diào)了術(shù)前CT表現(xiàn)上至少可見4個(gè)＜2 cm或至少有1個(gè)≥2 cm的淋巴結(jié)。而早前一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)類似的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，單純手術(shù)的根治性切除率只有76.1%，聯(lián)合2～5個(gè)周期的DS方案新輔助化療后，手術(shù)根治切除率達(dá)85.7%，化療完成率也較高[25]，該Ⅱ期研究雖為單臂研究，但與先前研究結(jié)果相仿，表明DS新輔助化療方案可提高存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者的治療效果。

Lauren分型對(duì)胃癌的預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值，從Lauren分型的角度篩選新輔助化療的用藥亦是胃癌個(gè)體化治療的體現(xiàn)。FLOT4-AIO臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌患者應(yīng)用多西他賽在內(nèi)的新輔助化療方案可提高病理緩解率[26]。而日本一項(xiàng)比較2個(gè)周期和4個(gè)周期順鉑+替吉奧（CS方案）、2個(gè)周期和4個(gè)周期多西他賽+順鉑+替吉奧（DCS方案）的析因設(shè)計(jì)的早期結(jié)果顯示，無論是腸型還是彌漫型胃癌患者使用含多西他賽在內(nèi)的三藥方案并不能提高患者的病理緩解率，上述結(jié)果的差異可能與兩項(xiàng)研究中氟尿嘧啶類藥物不同的劑量強(qiáng)度有關(guān)[27]。還需要更多的研究驗(yàn)證有關(guān)多西他賽及其他化療藥物更能讓哪類胃癌患者獲益。

3 新輔助化療的常用化療方案

新輔助化療方案選擇的基本原則是高效低毒，選擇方案時(shí)不僅依據(jù)藥物的作用機(jī)制和不良反應(yīng)，還要考慮患者的個(gè)體情況和耐受程度，由此決定了術(shù)前化療的質(zhì)量，影響了患者的后續(xù)治療及預(yù)后。

2006年開展的MAGIC臨床試驗(yàn)[28]，確立了表柔比星+順鉑+5氟尿嘧啶（ECF方案）為歐洲胃癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，該試驗(yàn)納入503例胃癌、胃食管結(jié)合部癌和食管下段腺癌的患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合ECF方案新輔助化療組（聯(lián)合組），結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的5年總生存（overall survival，OS）率明顯高于單純手術(shù)組（36.3%vs23.0%，HR=0.74，95% CI：0.59～0.93，P=0.008）。2007年的FNCLCC/FFCD試驗(yàn)[29]對(duì)胃癌及食管胃結(jié)合部及下段食管癌患者術(shù)前采用順鉑+5-氟尿嘧啶（DDP方案）輔助化療，結(jié)果證實(shí)，術(shù)前化療可明顯提高無病生存（disease free survival，DFS）率（34%vs19%，HR=0.65，95% CI：0.48～0.89）和OS率（38%vs24%，HR=0.69，95% CI：0.50～0.95）。雖然這兩項(xiàng)試驗(yàn)納入的遠(yuǎn)端胃癌患者比例較少、D2淋巴結(jié)清掃率較低，但卻證實(shí)了新輔助化療的安全性和有效性，推動(dòng)了將新輔助化療寫入胃癌診療指南的進(jìn)程。

由于中西方人種體質(zhì)、生物學(xué)特性存在差異，且治療理念和診療技術(shù)有所不同，歐美的新輔助化療共識(shí)并不完全適用于亞洲患者，亞洲研究團(tuán)隊(duì)也在努力探尋著適合自己的方案。日本倡導(dǎo)替吉奧為基礎(chǔ)的化療方案，2014年，日本開展的Ⅱ期COMPASS臨床試驗(yàn)證實(shí)[29]，4個(gè)周期的替吉奧/紫杉醇+順鉑的新輔助化療方案可使患者術(shù)后病理學(xué)完全緩解率達(dá)10%。同年，日本另一項(xiàng)JCOG 0405研究結(jié)果顯示[30]，具有廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)前進(jìn)行2～3個(gè)周期的替吉奧+順鉑方案化療后，進(jìn)行清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的D2根治術(shù)，R0切除率達(dá)88%，3、5年生存率分別為58.8%、52.8%。國內(nèi)也開展了奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU（FOLFOX方案）、奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX方案）等的臨床研究，王湘等[30]推薦將改良FOLFOX6方案作為進(jìn)展期胃癌新輔助化療的方案，該研究納入的73例患者中根治比例達(dá)91.8%，表明改良FOLFOX6方案作為新輔助化療方案可能使進(jìn)展期胃癌患者獲得更高的R0切除率?？上У氖牵螺o助化療后未出現(xiàn)完全緩解患者（但有2例患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解），完全緩解+部分緩解組和疾病進(jìn)展+病情穩(wěn)定組患者也未發(fā)現(xiàn)明顯生存差異。雖然該研究中心單一、病例數(shù)較少、缺乏對(duì)照組，對(duì)于中國胃癌患者的術(shù)前治療還是有很大的參考價(jià)值，目前該方案已被列入中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南推薦[31]。CLASSIC研究證實(shí)了卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX方案）作為胃癌術(shù)后輔助化療方案的安全性和有效性，但部分術(shù)后患者化療耐受性較差，影響術(shù)后輔助化療的效果[32]。在此基礎(chǔ)上開展的NEO-CLASSIC研究[33]對(duì)54例局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前術(shù)后分別進(jìn)行了4個(gè)周期XELOX方案化療，結(jié)果顯示，R0切除率達(dá)83.3%；雖然客觀緩解率未達(dá)到預(yù)期值，但不良事件發(fā)生率明顯低于FLOT4研究[26]，術(shù)前應(yīng)用XELOX化療方案顯示出了更好的化療耐受性。由此可見，隨著新藥的不斷研發(fā)，胃癌新輔助化療方案逐漸增多，雖然各方案均有一定的療效，但對(duì)于個(gè)體化方案的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4 新輔助化療的化療周期選擇

從確診胃癌至進(jìn)行手術(shù)這段時(shí)間，腫瘤可能會(huì)發(fā)生更深入的局部浸潤甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。新輔助化療可為局部進(jìn)展期胃癌患者創(chuàng)造更好的手術(shù)機(jī)會(huì)，那么抓住合適的手術(shù)節(jié)點(diǎn)就顯得尤為重要。療程過長可能會(huì)耽誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，而過短又無法達(dá)到預(yù)期的降期效果。目前，臨床對(duì)新輔助化療的療程也無定論，但推薦的化療周期多為2～4個(gè)周期。Yoshikawa等[36]進(jìn)行了一項(xiàng)2×2的析因設(shè)計(jì)，將83例Ⅲ期或肉眼可切除Ⅳ期胃癌患者隨機(jī)分為2個(gè)周期和4個(gè)周期的順鉑+替吉奧（SC方案）組、2個(gè)周期和4個(gè)周期的紫杉醇+替吉奧（PC方案）組，進(jìn)行新輔助化療，初步結(jié)果顯示，4個(gè)周期的新輔助化療后，10%的患者達(dá)到了完全緩解，而與具體化療方案無關(guān)；3年的隨訪研究結(jié)果顯示，SC方案和PC方案的結(jié)果是一致的，2個(gè)周期和4個(gè)周期的3年OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PC方案：62%vs67%，SC方案：67%vs55%，P＞0.05）?？紤]到紫杉醇類藥物在先前一些研究中并未突出顯示明顯的生存獲益[34-35]，該研究支持2個(gè)周期的SC方案。但該項(xiàng)析因設(shè)計(jì)研究未具體展示納入患者的腫瘤病理分型的分布特點(diǎn)，其對(duì)胃癌術(shù)前治療的指導(dǎo)作用還需進(jìn)一步驗(yàn)證。前述Aoyama等[27]的早期研究結(jié)果也不推薦4個(gè)周期的化療。

5 新輔助化療后的療效評(píng)價(jià)

對(duì)新輔助化療的反應(yīng)評(píng)估至關(guān)重要，其可指導(dǎo)胃癌患者后續(xù)治療方案的具體選擇。目前，臨床療效評(píng)估主要采用以CT為依據(jù)的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST），但CT只能顯示腫瘤的形態(tài)學(xué)變化，并不一定能準(zhǔn)確反映相應(yīng)的腫瘤病理學(xué)反應(yīng)改變[37]，且CT無法準(zhǔn)確區(qū)分淋巴結(jié)腫大歸因于炎癥還是腫瘤轉(zhuǎn)移，存在假陽性情況。雖然也無法識(shí)別是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但超聲內(nèi)鏡可以獲得更準(zhǔn)確的腫瘤浸潤程度[14]，還能通過超聲引導(dǎo)穿刺淋巴結(jié)為N分期提供病理學(xué)依據(jù)。Tahara等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，與CT相比，內(nèi)鏡檢查作為療效評(píng)價(jià)手段能更好地預(yù)測新輔助化療后胃癌患者的OS和無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）。該研究回顧性納入192例術(shù)前化療的Ⅱ～Ⅳ期的胃癌患者，均接受2個(gè)周期的化療后進(jìn)行CT和內(nèi)鏡檢查，其中78例患者接受了D2切除術(shù)。單因素分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡評(píng)估緩解與CT評(píng)估緩解均是影響全部患者OS和PFS的預(yù)后因素，而內(nèi)鏡評(píng)估緩解患者較CT評(píng)估緩解患者顯現(xiàn)出與OS和PFS更顯著的相關(guān)性，尤其對(duì)于進(jìn)行順鉑+S-1（CS方案）新輔助化療患者而言，這種關(guān)聯(lián)更加明顯。Cox回歸模型分析進(jìn)一步顯示，內(nèi)鏡評(píng)估腫瘤無緩解是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CT評(píng)估腫瘤無緩解患者比較，內(nèi)鏡評(píng)估腫瘤無緩解患者OS更差（HR=4.60，95% CI：2.83～7.49vsHR=1.77，95% CI：1.08～2.89，P＜0.05），與其他研究結(jié)果類似[39]。因此，內(nèi)鏡檢查是預(yù)測和改善新輔助化療后胃癌患者預(yù)后的重要手段，但仍需更多嚴(yán)格控制納入標(biāo)準(zhǔn)的研究來提供更高級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并確定進(jìn)行檢查的最佳時(shí)間點(diǎn)。

腹膜細(xì)胞學(xué)檢查陽性者通常被認(rèn)作為Ⅳ期患者，但與真正意義上腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后并不相同[40]。日本胃癌協(xié)會(huì)將腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查作為一項(xiàng)關(guān)鍵的影響胃癌患者預(yù)后的因素[41]，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)試圖依據(jù)新輔助化療后腹膜細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果來預(yù)測患者的預(yù)后。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，若術(shù)前腹膜細(xì)胞學(xué)檢查為陽性的胃癌患者，新輔助化療后轉(zhuǎn)為陰性，則能獲得更長的生存時(shí)間[42]；Lorenzen等[43]的研究結(jié)果顯示，新輔助化療后部分患者的腹膜細(xì)胞學(xué)檢查由陰性轉(zhuǎn)為陽性，提示預(yù)后不良。

6 新輔助化療與其他治療手段結(jié)合

除靜脈化學(xué)藥物治療外，腹腔灌注局部化療、生物靶向治療等也是胃癌治療手段。Shinkai等[44]應(yīng)用術(shù)前腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合靜脈紫杉醇+順鉑+S-1（PCS方案）觀察ⅢA、ⅢB期胃癌患者的臨床緩解率和生存時(shí)間，納入的20例患者均經(jīng)過術(shù)前紫杉醇腹腔給藥和2個(gè)周期PCS方案新輔助化療后，臨床緩解率達(dá)70%，高于JCOG0210試驗(yàn)的51%[45]，病理學(xué)完全緩解率達(dá)65%，R0切除率達(dá)100%。該研究結(jié)果表明新輔助化療可為Ⅲ期胃癌患者帶來生存獲益。英國STO3臨床試驗(yàn)，將貝伐珠單抗用于多柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX方案）新輔助化療中，卻未得到預(yù)期結(jié)果[46]。研究證實(shí)，術(shù)前應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽+奧沙利鉑+5-FU（DOF方案）化療可提高 T3～4、N1～3且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者的手術(shù)切除率和R0切除率（P＜0.05），延長3年DFS（15.2個(gè)月vs12.3個(gè)月，P＜0.05），DOF方案聯(lián)合貝伐珠單抗組中4例患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解，且與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用也沒有明顯增加不良事件發(fā)生率[47]。德國HER-FLOT試驗(yàn)[48]，納入人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用4個(gè)周期的曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+多西他賽+5-FU（FLOT方案），病理學(xué)完全緩解率達(dá)21.2%，R0切除率達(dá)93%；西班牙NEOHX研究[49]，將曲妥珠單抗與XELOX方案聯(lián)用，總有效率達(dá)39%，病理學(xué)完全緩解率達(dá)8%；楊喬和雷建衛(wèi)[50]選擇奧沙利鉑+S-1（SOX方案）與曲妥珠單抗聯(lián)用，D2術(shù)切除率提高了21.7%（96.7%vs75.0%，P=0.017），R0切除率提高了25.4%（93.3%vs67.9%，P=0.013），且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定安全性。Zheng等[51]首次將阿帕替尼聯(lián)合SOX方案應(yīng)用于29例局部進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果顯示，R0切除率達(dá)96.6%，腫瘤緩解率達(dá)89.7%，其中4例患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解，不良事件的發(fā)生率也在可控范圍內(nèi)，初步結(jié)果令人驚喜，在其基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床研究也在如火如荼地展開。

多進(jìn)展期胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)合并有營養(yǎng)不良[52]，營養(yǎng)不良可增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[53]。新輔助化療引起的不利反應(yīng)也會(huì)加重患者的營養(yǎng)不良而不利于術(shù)后恢復(fù)[54]。趙群等[55]采用間接測熱法指導(dǎo)新輔助化療后胃癌患者的術(shù)后的精準(zhǔn)營養(yǎng)治療，改善了患者術(shù)后的營養(yǎng)狀況。研究表明，接受新輔助化療的胃癌患者術(shù)后接受加速康復(fù)外科模式調(diào)理，能減少術(shù)后營養(yǎng)狀況變化，從而更快恢復(fù)胃腸道功能[56-57]。這些方法為新輔助化療胃癌患者的術(shù)后恢復(fù)及進(jìn)一步化療帶來獲益。

7 小結(jié)與展望

胃癌的高度異質(zhì)性導(dǎo)致胃癌的治療較為棘手，隨著醫(yī)療技術(shù)的提升和科研思維的拓展，多種方法綜合治療已是大勢所趨。新輔助化療可縮小腫瘤體積、減輕腫瘤負(fù)擔(dān)、降低腫瘤分期，從而提高R0切除率、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、改善患者的預(yù)后，已經(jīng)普遍得到科學(xué)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的支持，被國內(nèi)外胃癌診療指南推薦在臨床中應(yīng)用。但在推敲用藥組合、劑量設(shè)定、療程選擇、具體適用人群和療效評(píng)估手段等細(xì)節(jié)方面，還存在很大爭議，如何將新輔助化療的效果最大化一直成為臨床實(shí)踐的難題。期待更多高質(zhì)量的臨床研究，以盡早建立起完善的統(tǒng)一的胃癌新輔助化療的臨床用藥指南和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。