亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的效果分析

胡萌，席曉平，楊海平

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 洛陽471000

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是特殊類型急性白血病，以出血和血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)，占急性髓性白血病的13.6%[1]。誘導(dǎo)細(xì)胞分化是臨床治療APL的主要策略。全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）通過抑制APL細(xì)胞特異性分化，短期療效明顯，完全緩解率高達(dá)90%[2]，但接受ATRA治療的APL患者復(fù)發(fā)率較高，已成為APL患者化療失敗的主要原因之一。亞砷酸可誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡并減少ATRA細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，可安全、有效地用于復(fù)發(fā)及難治性APL的治療，降低復(fù)發(fā)率。為提高APL患者的臨床治療效果，本研究探討ATRA聯(lián)合亞砷酸在APL患者中的臨床療效和安全性，為APL的臨床治療提供理論依據(jù)和決策參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年至2018年3月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的APL初診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南》[4]中關(guān)于APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均完善了血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢測；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重內(nèi)科疾??；合并其他系統(tǒng)腫瘤；對治療藥物過敏；治療期間因化療不良反應(yīng)而終止治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本研究共納入102例APL患者，其中男37例，女65例；年齡15～76歲，平均年齡為（46.24±3.28）歲；高危（白細(xì)胞＞10×109/L）28例，低危（白細(xì)胞≤10×109/L）74例。

1.2 治療方法

誘導(dǎo)治療：ATRA分兩次口服，每天20 mg/m2；亞砷酸0.16 mg/kg，靜脈滴注，直至血液學(xué)完全緩解。鞏固治療：鞏固化療2～3個(gè)療程。維持治療：ATRA、亞砷酸和柔紅霉素為主的化療交替進(jìn)行，3個(gè)月為1個(gè)周期，共8個(gè)周期。治療期間同時(shí)予以保肝、護(hù)胃、止嘔止吐等支持對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

誘導(dǎo)治療后或鞏固治療前，評估患者的近期療效，包括骨髓形態(tài)、染色體及早幼粒細(xì)胞白血?。╬romyelocytic leukemia，PML）-維甲酸受體α（retinoic acid receptor α，RARα）基因融合基因表達(dá)情況；通過骨髓穿刺評估臨床療效[5]：完全緩解（complete response，CR），無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，或無髓外白血病浸潤；生活正?；蚪咏?；血紅蛋白≥100 g/L（男），或≥90 g/L（女性及兒童），中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板絕對值≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞；骨髓分類原始細(xì)胞不超過5%，亦不能見到形態(tài)學(xué)上明顯的白血病細(xì)胞。部分緩解（partial remission，PR），骨髓中原始細(xì)胞＞5%且≤20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。未緩解（non-remission，NR），臨床、血常規(guī)及骨髓象3項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，骨髓白血病細(xì)胞＞20%，包括治療無效者。記錄患CR時(shí)間、早期死亡情況。

對所有患者采用門診復(fù)診、電話隨訪，隨訪日期截止至患者死亡或2020年3月31日，記錄隨訪期間患者死亡、復(fù)發(fā)和藥物的不良反應(yīng)等。總生存（overall survival，OS）指自診斷至隨訪截止日期為止；無事件生存（event-free survival，EFS）指自診斷至第一次事件或隨訪截止期；記錄OS率、EFS率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

102例初治APL患者經(jīng)ATRA和亞砷酸雙誘導(dǎo)結(jié)合化療后，CR率為94.12%（96//102），達(dá)CR中位時(shí)間為（26.38±3.58）天，PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率為95.54%，3個(gè)療程鞏固治療后，PML-RARα基因轉(zhuǎn)陰率為100%。誘導(dǎo)治療期間死亡4例，其中顱內(nèi)出血3例，呼吸衰竭1例。

2.2 遠(yuǎn)期療效

102例患者，隨訪1年復(fù)發(fā)2例，隨訪2年復(fù)發(fā)6例，截止2020年3月，OS率為95.09%，EFS率為87.25%。

2.3 不良反應(yīng)情況

彌散性血管內(nèi)凝血總發(fā)生率為10.20%（10/98）；ATRA綜合征發(fā)生率為11.22%（11/98），表現(xiàn)為不同程度發(fā)熱、氣促、胸膜滲出，給予減少維甲酸劑量，同時(shí)使用靜脈注射地塞米松10 mg治療，聯(lián)合吸氧、利尿等對癥處理，11例患者癥狀均得到緩解；心肌損害發(fā)生率為9.18%（9/98），給予適當(dāng)補(bǔ)充鉀鎂離子及營養(yǎng)心肌治療；肝功能異常發(fā)生率4.08%（4/98），臨床中監(jiān)測肝功能指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值3倍，暫停亞砷酸治療；頭痛6.12%（6/98），關(guān)節(jié)酸痛5.10%（5/98）；皮疹3.06%（3/98）；惡心、嘔吐等上消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為14.28%（14/98），重癥給予對癥干預(yù)治療。

3 討論

APL患者以（t12；17）（q22；q12）易位為特征，形成PML-RARα融合基因。PML-RARα是APL發(fā)病的分子細(xì)胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)，可通過抑制轉(zhuǎn)錄的方式導(dǎo)致白細(xì)胞成熟障礙分化阻滯，影響髓系分化、增殖、凋亡及DNA復(fù)制和修復(fù)，最終導(dǎo)致APL的發(fā)生[6]。PML-RARα的降解是APL治療的關(guān)鍵。

ATRA作用于PML-RARα融合基因的RARα部分，恢復(fù)野生型RAR和PML基因功能，誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞向粒細(xì)胞分化成熟，減少凝血物質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)治療的完全緩解率達(dá)到96.4%，但高?；颊咴缙诓∷缆始皬?fù)發(fā)率較高，在誘導(dǎo)期更易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血[7]。同時(shí)長期單獨(dú)應(yīng)用ATRA存在緩解維持時(shí)間短、導(dǎo)致耐藥問題，對于ATRA耐藥的APL患者應(yīng)考慮使用其他藥物。

亞砷酸可加速維甲酸與其受體融合，通過下調(diào)APL細(xì)胞中B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）基因的表達(dá)從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降解腫瘤蛋白誘導(dǎo)疾病緩解，被推薦為APL的一線治療藥物。砷劑在APL中的應(yīng)用具有安全性，治療階段血砷濃度均可維持在有效范圍，且價(jià)格便宜，降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。

與ATRA或亞砷單用相比，ATRA聯(lián)合亞砷酸徹底改變了APL的治療方法，對于清除早幼粒細(xì)胞白血病克隆存在協(xié)同作用，從而使緩解更迅速，PML-RARα轉(zhuǎn)錄水平更低，提高了臨床療效。預(yù)計(jì)將有80%～90%的患者通過ATRA、亞砷酸和（或）化療聯(lián)合治療達(dá)到治愈[9]。ATRA聯(lián)合亞砷酸維持治療對低中危組APL患者是有益的，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高無復(fù)發(fā)生存率，同時(shí)降低3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[10]。吳雅雪等[11]采用亞砷酸、ATRA聯(lián)合小劑量蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)治療初診APL患者，結(jié)果顯示，PML-RARα基因轉(zhuǎn)陰率為88.9%，2年總生存率為98.4%，無進(jìn)展生存率為94.5%，復(fù)發(fā)率為4.5%，骨髓抑制、輸血依賴、感染風(fēng)險(xiǎn)等均較低。王卓等[12]采用ATRA聯(lián)合亞砷酸治療兒童APL初治患者，總CR率為98.0%，9年EFS率為（96.0±3.0）%，OS率為（97.7±2.2）%。蘇伊拉等[13]采用亞砷酸聯(lián)合ATRA治療初治低中危成年APL患者，結(jié)果顯示，患者達(dá)到CR的速度更快，PML-RARα轉(zhuǎn)陰率較高，新鮮冷凍血漿輸注量及血小板輸注量減少，明顯改善了患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，102例患者中，早期死亡4例，早期死亡率為3.93%。早期死亡也是目前制約APL治療和改善患者預(yù)后的最主要障礙，老年和年輕患者的早期死亡率分別為23.74和11.85%，出血是老年患者早期死亡的主要原因，其次是感染和分化綜合征[14]。研究顯示，年齡＞52歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L、血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L、乳酸脫氫酶水平＞500 U/L是患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)對危險(xiǎn)因素的重視，如治療期間加強(qiáng)感染的預(yù)防及控制[14]。分化綜合征是ATRA治療APL過程中對生命有潛在威脅的并發(fā)癥，過度的炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子、細(xì)胞浸潤及蛋白酶的分泌在分化綜合征中均發(fā)揮重要作用。凝血因子大量消耗存在凝血功能異常是APL患者嚴(yán)重出血的重要原因。臨床治療期間嚴(yán)密評估、監(jiān)測與隨訪，早期識(shí)別和處理并發(fā)癥，針對高危因素人群采取個(gè)體化治療措施，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

維持高EFS率和OS率，減少患者的支出和提高生活質(zhì)量是APL治療目的。Chen等[15]從中國醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度分析，首次系統(tǒng)評價(jià)亞砷酸聯(lián)合ATRA治療初診APL患者的長期經(jīng)濟(jì)影響，結(jié)果顯示，與ATRA+化療方案策略相比，亞砷酸+ATRA方案對出診APL的患者具有成本效益。