中藥逆轉(zhuǎn)胃癌多藥耐藥的研究進(jìn)展△

詹東梅，劉延慶

揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院（揚州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院）/國家中醫(yī)藥管理局胃癌毒邪論治重點研究室/揚州大學(xué)腫瘤防治重點實驗室，江蘇 揚州225001

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第5位，病死率居全部惡性腫瘤的第3位，嚴(yán)重威脅人類的生活質(zhì)量和生命健康[1-2]。胃癌早期一般無明顯癥狀，一旦確診，通常已是晚期，因此化療是治療胃癌的重要手段之一，然而隨之出現(xiàn)的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致化療失敗的最主要原因。MDR是指腫瘤細(xì)胞一旦對某一種化療藥物產(chǎn)生耐藥，就可以對多種化療藥物產(chǎn)生交叉性耐藥，即使這些化療藥物的結(jié)構(gòu)、作用靶點及機制互不相同[3-4]。詳細(xì)闡明MDR機制及開發(fā)逆轉(zhuǎn)MDR的新型藥物已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點，臨床實踐表明中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤能夠提高單純應(yīng)用西藥的治療效果，中藥在改善化療藥物的MDR現(xiàn)象，緩解放療、化療的不良反應(yīng)，延長患者生存期等方面具有明顯優(yōu)勢[5]。本文就中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MDR機制的研究進(jìn)展

1.1 膜蛋白介導(dǎo)MDR

細(xì)胞膜蛋白異常表達(dá)是臨床中腫瘤患者化療失敗的主要原因之一[6]。目前發(fā)現(xiàn)的此類膜蛋白主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）和肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein，LRP）。P-gp是腺苷三磷酸依賴性跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，它的異常表達(dá)能夠促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥，該蛋白具有將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外的功能，從而導(dǎo)致胞內(nèi)藥物濃度過低，不足以殺滅腫瘤細(xì)胞[7-9]。研究表明，P-gp可通過影響核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路引起腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制，導(dǎo)致腫瘤MDR的發(fā)生[10]。MRP的主要作用機制是在不改變胞內(nèi)藥物總濃度的情況下，將藥物轉(zhuǎn)入亞細(xì)胞器或離子通道，改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布，從而引起腫瘤耐藥[11]。LRP能夠阻止藥物通過核孔，并可以將核內(nèi)的藥物泵出核外，暫儲于囊泡中，隨后經(jīng)胞吐方式排出胞外，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥[12]。

1.2 酶系統(tǒng)介導(dǎo)MDR

1.2.1 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transfer-ase，GST）GST是一組與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的酶。研究表明，GST在多種腫瘤組織中高表達(dá)，它能夠降低多種化療藥物的細(xì)胞毒性，從而介導(dǎo)MDR[13]。進(jìn)一步的機制研究表明，GST能夠減弱谷胱甘肽的解離，催化其與親電性物質(zhì)軛合，從而降低其活性，隨后以軛合物的形式排出胞外，由此降低胞內(nèi)化療藥物的毒性[14]。

1.2.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）TopoⅡ是多種化療藥物的重要靶點。例如，生物堿類化療藥物長春新堿通過TopoⅡ與腫瘤細(xì)胞DNA交聯(lián)導(dǎo)致DNA斷裂，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。然而當(dāng)TopoⅡ表達(dá)降低時，化療藥物失去作用靶標(biāo)，無法發(fā)揮生物毒效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生MDR[15-16]。

1.2.3 蛋白激酶 C（protein kinase C ，PKC）PKC的功能與P-gp的表達(dá)有著密切的關(guān)系。PKC引發(fā)MDR的作用機制是通過增加P-gp的磷酸化，提高其將胞內(nèi)化療藥物泵出胞外的能力，從而引起MDR的發(fā)生[17]。

1.3 細(xì)胞凋亡相關(guān)通路介導(dǎo)MDR

1.3.1 死亡受體通路該通路通過細(xì)胞膜上的死亡受體如Fas和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）而啟動細(xì)胞凋亡。目前的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as和TNF表達(dá)下調(diào)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥的重要原因[18-19]。

1.3.2 線粒體通路許多化療藥物可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。具體而言，線粒體裂解能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而線粒體融合可以抑制細(xì)胞凋亡[20]。前者是因為線粒體裂解促進(jìn)了細(xì)胞色素c的釋放，將胱天蛋白酶（caspase）9前體活化，隨即活化下游效應(yīng)蛋白caspase 3，經(jīng)過這一系列過程，導(dǎo)致了細(xì)胞調(diào)亡；后者介導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis induced factor，AIF）和核酸內(nèi)切酶G（endonucleases G，EndoG）的核轉(zhuǎn)運，AIF和EndoG在受到凋亡刺激后，需要轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中發(fā)揮其促凋亡功能，線粒體融合可使AIF和EndoG停留在細(xì)胞質(zhì)中，從而抑制細(xì)胞凋亡[21]。研究表明，線粒體融合蛋白1（mitofusion 1，MFN1）和線粒體融合蛋白 2（mitofusion 2，MFN2）的高表達(dá)能夠促進(jìn)線粒體融合，抑制細(xì)胞凋亡的進(jìn)程，從而導(dǎo)致腫瘤耐藥[22]。

此外，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）蛋白家族也是研究較多的凋亡蛋白，其中Bax是凋亡促進(jìn)蛋白，Bcl-2是凋亡抑制蛋白，耐藥的腫瘤中Bax往往呈低表達(dá)而Bcl-2往往呈過表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降并逃避凋亡[23]。

1.4 其他因素

此外，損傷DNA修復(fù)增強[24-26]及DNA甲基化[27-29]，腫瘤干細(xì)胞增殖及其微環(huán)境改變[30]，微小RNA（microRNA，miRNA）的調(diào)控[31-34]、長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié)[35]，低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的活化[36]，自噬調(diào)控[3]，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達(dá)增加也是腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物的殺傷作用介導(dǎo)MDR的機制之一。

2 單味中藥化合物逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展

目前，從傳統(tǒng)中藥中提取有效成分已成為中藥聯(lián)合化療藥物逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究熱點，目前具有明確逆轉(zhuǎn)胃癌MDR作用的中藥組分主要包括黃酮類、生物堿類、皂苷類、萜類、多酚類等。

2.1 黃酮類

黃酮類化合物是一類重要的廣泛存在于自然界的天然有機化合物。大量研究表明黃酮類化合物具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤及增強免疫等多種藥理作用。

2.1.1 漢黃芩苷 漢黃芩苷是中藥黃芩中特有的成分。王麗君等[37]研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩苷可呈劑量依賴性抑制胃癌-順鉑耐藥細(xì)胞株SGC7901/cDDP中蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）的磷酸化，下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）蛋白表達(dá)并上調(diào)cleaved caspase 3蛋白表達(dá)，該課題組證實了漢黃芩苷既能通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT信號通路促進(jìn)SGC7901/cDDP細(xì)胞凋亡，增加胃癌細(xì)胞對順鉑的敏感性，又可通過抑制Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信 號 通 路 降 低SGC7901/cDDP細(xì)胞對順鉑的外排能力，并引發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2.1.2 丹參酮丹參酮是中藥丹參的主要活性成分。Xu等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠增強多柔比星對胃癌耐藥細(xì)胞的殺傷作用，其機制是丹參酮ⅡA能夠抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1（multidrug resistance-associated protein 1，MRP1）的功能，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，引起耐藥細(xì)胞的自噬，從而增加了胃癌耐藥細(xì)胞對多柔比星的敏感性。

綜上所述，黃酮類化合物可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等途徑增強腫瘤對化療藥物的敏感性，提高患者的生活質(zhì)量并延長其生存時間。

2.2 生物堿類

生物堿是主要來源于植物界的一類含氮有機化合物，多呈堿性。生物堿類大多有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮原子常結(jié)合在環(huán)內(nèi)，這種結(jié)構(gòu)令其具有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，生物堿類具有抗腫瘤、抗菌、消炎、抗病毒、抗心律失常、鎮(zhèn)痛、解痙等多種藥用價值。

2.2.1 粉防己堿粉防己堿是從中藥粉防己的根塊中提取得到，其活性成分為雙芐基異喹啉類生物堿，具有抗腫瘤、抗MDR、抗菌、抗炎等作用。張旭[39]通過研究發(fā)現(xiàn)，胃癌-多柔比星耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR經(jīng)粉防己堿與多柔比星聯(lián)合處理后的增殖能力明顯減弱，并且聯(lián)合組較多柔比星單藥組中鋅指蛋白139（zinc finger protein 139，ZNF139）、MDR1、GST-π的蛋白和mRNA表達(dá)水平均顯著下調(diào)，說明粉防己堿是通過下調(diào)ZNF139、MDR1、GST-π的表達(dá)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

2.2.2 小檗堿小檗堿又稱黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，具有抗腫瘤、抗炎等功效。孫夢瑤等[40]采用小檗堿與順鉑聯(lián)合處理SGC7901/DDP細(xì)胞，48 h后應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）檢測各組細(xì)胞中P-gp、MRP、caspase 3、caspase 9的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，順鉑組中P-gp、MRP蛋白表達(dá)顯著升高，而加入小檗堿則可顯著抑制順鉑誘導(dǎo)的P-gp、MRP蛋白表達(dá)升高，并提高caspase 3、caspase 9蛋白的表達(dá)水平，說明小檗堿可通過下調(diào)P-gp、MRP蛋白表達(dá)，并誘導(dǎo)caspase家族蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

由此可見，生物堿類化合物主要是通過下調(diào)腫瘤中MRP的表達(dá)，降低GST活性的方式逆轉(zhuǎn)胃癌MDR，目前，以此類作用方式增加耐藥細(xì)胞的抗腫瘤效果最為顯著，值得廣泛關(guān)注。

2.3 皂苷類

皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，廣泛存在于中藥中，如黃芪、人參、三七、知母、遠(yuǎn)志等，其具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、防治心血管疾病等作用。

2.3.1 黃芪甲苷黃芪甲苷是將中藥黃芪干燥后提取得到的活性成分，具有抗腫瘤、增強機體免疫力、改善心肺、保肝、抗炎、降低血糖等藥理作用。葉青等[12]研究發(fā)現(xiàn)，采用不同濃度的黃芪甲苷處理SGC7901/DDP細(xì)胞后，MDR1的蛋白及mRNA水平均有所下降，并且SGC7901/DDP細(xì)胞中P-gp的表達(dá)量隨著黃芪甲苷濃度的上升而逐漸下降，表明黃芪甲苷能夠通過下調(diào)P-gp的表達(dá)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

2.3.2 人參皂苷人參皂苷是主要存在于中藥人參中的一種三萜皂苷，具有抗過敏、調(diào)節(jié)免疫、改善心肌缺血、抗抑郁、抗腫瘤等多種作用。胡雙雙等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與多柔比星單藥組相比，人參皂苷Rh2與多柔比星聯(lián)用能夠顯著增加SGC7901/ADR細(xì)胞對多柔比星的敏感性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能夠使SGC7901/ADR細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，并且能夠明顯降低P-gp、Bcl-2蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

2.3.3 乳漿大戟乳漿大戟是大戟科大戟屬的一種多年生草本植物，其味苦而性寒涼，有微毒，具有散結(jié)、消腫以及拔毒等作用。郭賢利等[42]研究表明，乳漿大戟提取物具有抑制人胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，進(jìn)一步研究表明，乳漿大戟提取液誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中有細(xì)胞色素c、caspase 9和caspase 3的參與，提示其可通過內(nèi)源性或線粒體凋亡通路發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的作用。

綜上所述，皂苷類化合物主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而提高化療藥物的療效。

2.4 萜類

萜類化合物常根據(jù)異戊二烯分子數(shù)目劃分為單萜類、倍半萜類、二萜類、三萜類及多萜類。萜類化合物具有廣泛的藥理作用和生物活性，包括抗炎、抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用。

2.4.1 冬凌草甲素冬凌草甲素是從唇形科香茶菜屬植物中分離出的四環(huán)二萜類化合物。何中維等[43]研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能夠抑制蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A）/蛋 白 磷 酸 酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A）/AKT信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制MRP[如P-gp、MRP1、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）]的表達(dá)，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的作用。

2.4.2 β-欖香烯β-欖香烯是從中藥莪術(shù)中提取的具有抗腫瘤作用的倍半萜類化合物，其注射液已廣泛應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療。楊義等[44]在裸鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯能夠促進(jìn)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡，究其原因，β-欖香烯是通過上調(diào)caspase 3蛋白的表達(dá)水平，抑制胃癌耐藥細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長。

2.4.3 南方紅豆杉南方紅豆杉是目前世界公認(rèn)的強活性廣譜抗癌藥物紫杉醇的主要來源。王亞坤等[45]研究發(fā)現(xiàn)，南方紅豆杉水提物可以誘導(dǎo)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡，在聯(lián)合西藥曲妥珠單抗后能夠增強其誘導(dǎo)凋亡的作用，并且聯(lián)合組較曲妥珠單抗單藥組能夠顯著降低耐藥細(xì)胞移植瘤中PI3K、AKT、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）的蛋白及mRNA表達(dá)水平。分析具體機制，南方紅豆杉水提物可能通過抑制人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）及下游 PI3K/AKT 信號通路的激活，從而克服胃癌耐藥細(xì)胞對曲妥珠單抗的耐藥。

綜上所述，萜類化合物可以通過激活凋亡相關(guān)信號通路（以AKT信號通路為主），抑制耐藥蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥，增加化療敏感性。

2.5 多酚類

多酚類是中藥中的有效活性成分之一，具有抗腫瘤、抗氧化應(yīng)激、抗炎及神經(jīng)和心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。

2.5.1 姜黃素姜黃素是從姜黃、郁金等植物的根莖中提取得到的多酚類化合物，其具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌及促進(jìn)傷口愈合等作用。劉文虎等[46]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠降低NCIN87/R細(xì)胞的活力，抑制NF-κB信號通路，下調(diào)HER2、Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)Bax的表達(dá)，增加caspase 3、caspase 8、caspase 9的活性，提示姜黃素逆轉(zhuǎn)胃癌MDR與NF-κB信號通路的抑制及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.5.2 白藜蘆醇白藜蘆醇是中藥藜蘆根部提取物的主要活性成分之一。李俊等[47]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇聯(lián)合阿帕替尼可明顯上調(diào)SGC7901/AR細(xì)胞中miRNA-122的表達(dá)，下調(diào)磷酸化血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（phosphorylation vascular endothelial growth factor receptor 2，p-VEGFR2）和磷酸化AKT（phosphorylation AKT，p-AKT）的表達(dá)，說明白藜蘆醇逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的機制是通過上調(diào)miRNA-122的表達(dá)及抑制VEGFR2和AKT的磷酸化水平來實現(xiàn)。

綜上所述，多酚類化合物可能通過抑制NF-κB和PI3K/AKT信號通路，調(diào)控miRNA的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

3 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展

3.1 左金丸

其方載于元代著名醫(yī)家朱震亨撰寫的《丹溪心法》，方中黃連6兩、吳茱萸1兩，常用于治療胃部疾病。孫夢瑤等[48]研究發(fā)現(xiàn)，左金丸可通過抑制絲切蛋白-1（cofilin-1）的線粒體轉(zhuǎn)位，上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞增殖。此外，左金丸還能夠通過下調(diào)c-myc、HIF-1α、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1（glucose transporter 1，GLUT1）、乳酸脫氫酶A（lactic acid dehydrogenase A，LDHA）、己糖激酶Ⅱ（hexokinaseⅡ，HKⅡ）蛋白的表達(dá)，抑制胃癌耐藥細(xì)胞SGC7901/DDP的糖酵解，從而實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

3.2 生脈注射液

生脈散始見于金代醫(yī)家張元素的《醫(yī)學(xué)啟源》，由人參、麥冬、五味子組成，為益氣養(yǎng)陰生脈之代表方。劉麗坤等[49]對人胃癌-長春新堿耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的研究發(fā)現(xiàn)，生脈注射液通過提高c-Jun的磷酸化水平來調(diào)控Jun激酶（Jun kinase，JNK）信號通路，進(jìn)而下調(diào)耐藥細(xì)胞中P-gp的表達(dá)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥的效果。此外，生脈注射液能夠使耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的細(xì)胞周期阻滯于DNA合成前，干擾細(xì)胞周期，抑制耐藥細(xì)胞的增殖。說明生脈注射液能夠有效逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的多藥耐藥性，減小化療藥物的有效作用劑量，增強化療藥物的抗腫瘤作用。

3.3 斑貞 1號方

斑貞1號方組成為每毫升生藥量含露蜂房、山茱萸、斑蝥、女貞子各0.2 g。張愛民等[50]研究分析了斑貞1號方聯(lián)合川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）對耐藥株SGC-7901/ADR的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，斑貞1號方+TMP+5-FU組細(xì)胞中COX-2 mRNA的表達(dá)水平明顯低于5-FU組、斑貞1號方組、斑貞1號方+5-FU組，說明斑貞1號方可顯著抑制耐藥細(xì)胞中COX-2的轉(zhuǎn)錄水平，克服由COX-2基因介導(dǎo)的多藥耐藥性，增強治療效果。

3.4 健脾養(yǎng)胃方

健脾養(yǎng)胃方由劉沈林教授總結(jié)多年治療胃癌的經(jīng)驗所創(chuàng)，由黃芪、黨參、炒白術(shù)、茯苓、三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草等中藥組成[51]。符昱[52]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)磁珠分選的CD44（+）BGC823/5-FU細(xì)胞具有胃癌干細(xì)胞樣生物學(xué)特性，胃癌干細(xì)胞具有較野生胃癌細(xì)胞更明顯的耐藥能力。該課題組通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）證實了健脾養(yǎng)胃方可下調(diào)CD44（+）胃癌干細(xì)胞中MDR1、MRP1、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員2（ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）的mRNA表達(dá)水平，并且其下調(diào)作用呈濃度依賴性，說明該方具有逆轉(zhuǎn)胃癌干細(xì)胞耐藥的作用。

綜上所述，中藥復(fù)方在細(xì)胞水平上能夠通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的無氧糖酵解及氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)腫瘤耐藥細(xì)胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞的多藥耐藥性，增強化療藥物的抗腫瘤作用，此外，中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物能夠明顯提高患者的免疫力，降低化療藥物的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，然而，針對復(fù)方中有效成分的基礎(chǔ)研究和提取工藝仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。

4 臨床研究

對于晚期胃癌患者，大多已經(jīng)錯失了手術(shù)治療的最佳時機，此時化療是最有效的手段，而化療的副作用大，患者對化療藥物的耐受性差，中藥聯(lián)合化療方案能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤對化療藥物的耐受性，提高患者的生活質(zhì)量。余達(dá)等[53]研究比較了單純化療和升陽益胃湯化裁方聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效及對免疫功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后升陽益胃湯聯(lián)合化療組患者的總有效率高于單純化療組，免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于單純化療組，且不良反應(yīng)明顯減少。王燚霈等[54]通過觀察替吉奧（對照組）和菊藻丸聯(lián)合替吉奧（聯(lián)合組）對中晚期胃癌患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平均明顯降低，且聯(lián)合組患者的CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于對照組；治療后，聯(lián)合組患者的免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG及IgM水平均明顯升高。這表明中藥聯(lián)合化療方案能夠有效增強胃癌患者的化療療效，提高患者的免疫力，改善患者的生活質(zhì)量，延長其生存期。

5 小結(jié)與展望

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，對于晚期胃癌患者及不耐受手術(shù)者，化療是最有效的治療方法，而胃癌MDR的發(fā)生是化療失敗的主要原因。國內(nèi)外研究學(xué)者從機制、逆轉(zhuǎn)耐藥等多方面進(jìn)行了深入研究，但是胃癌MDR的機制復(fù)雜而多樣，單一機制的逆轉(zhuǎn)劑并不能滿足臨床，而中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR是多機制、多靶點參與的。目前臨床上出現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)劑毒性大，不良反應(yīng)多，而中藥具有低毒性、多靶點的作用特點，對逆轉(zhuǎn)胃癌MDR具有一定的前景。中藥逆轉(zhuǎn)劑聯(lián)合化療藥物能夠有效提高晚期胃癌患者的化療效率，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期。但不可否認(rèn)的是，由于其個體差異，中醫(yī)藥的研究仍停留在細(xì)胞和動物實驗階段，因此，中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR需要更進(jìn)一步的研究。中醫(yī)藥研究學(xué)者應(yīng)該充分利用祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢和特點，研發(fā)出具有國際化和專業(yè)化的逆轉(zhuǎn)劑，為臨床實踐提供更有利的幫助。