自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯衍生類農(nóng)藥品種的開發(fā)和應(yīng)用

譚海軍

（蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山 215300）

甲氧基丙烯酸酯衍生（以下簡稱：Strobilurins）類農(nóng)藥源于對(duì)嗜球果傘素和小奧德蘑素等天然產(chǎn)物的研究。這些天然產(chǎn)物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)，通過與線粒體呼吸鏈復(fù)合物III結(jié)合[1]，選擇性地抑制靶標(biāo)生物的呼吸作用和能量生成，使其細(xì)胞新陳代謝受阻而死亡。Strobilurins類農(nóng)藥也具有類似獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和機(jī)制，引起了廣泛而持久的關(guān)注，逐漸成為研究開發(fā)的熱點(diǎn)。國外先后創(chuàng)制開發(fā)了多個(gè)該類農(nóng)藥新品種，對(duì)農(nóng)業(yè)病害和螨害防治發(fā)揮了重要作用。其中，嘧菌酯（Azoxystrobin）、氟嘧菌酯（Fluoxastrobin）、苯氧菌胺（Metominostrobin）、啶氧菌酯（Picoxystrobin）、肟菌酯（Trifloxystrobin）、醚菌酯（Kresoxim methyl）、醚菌胺（Dimoxystrobin）、肟醚菌酯（Orysastrobin）、吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）和Mandestrobin 等作為殺菌劑，嘧螨酯（Fluacrypyrim）作為殺螨劑已在全球市場(chǎng)銷售。

與此同時(shí)，國內(nèi)多家研究機(jī)構(gòu)也對(duì)Strobilurins類農(nóng)藥進(jìn)行了大量的創(chuàng)制研究工作；結(jié)合國外農(nóng)藥創(chuàng)制開發(fā)的最新研究成果，應(yīng)用中間體衍生化法（IDM）[2]和藥效團(tuán)連接碎片虛擬篩選法（PFVS）[3]等新農(nóng)藥創(chuàng)制方法，先后成功開發(fā)出了數(shù)十個(gè)該類農(nóng)藥新品種。其中，多個(gè)新品種的中、英文通用名和中國登記也獲得了正式批準(zhǔn)。筆者對(duì)中國自主創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種的開發(fā)和應(yīng)用情況進(jìn)行了梳理，旨在促進(jìn)該類新品種的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化，為自主創(chuàng)制農(nóng)藥品種的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

1 自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種的創(chuàng)制開發(fā)概況

中國有多家研究機(jī)構(gòu)對(duì)Strobilurins類農(nóng)藥進(jìn)行了深入的創(chuàng)制和開發(fā)研究，取得了一定的成果。1998—2009年，至少有21個(gè)具有明確開發(fā)代號(hào)和化學(xué)結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥新品種見諸于報(bào)道（表1）。其中14個(gè)來自沈陽化工研究院，4個(gè)來自浙江省化工研究院，2個(gè)來自湖南化工研究院，1個(gè)來自華中師范大學(xué)。這些創(chuàng)制品種的化合物專利申請(qǐng)（部分為文章報(bào)道）時(shí)間主要集中在2005年。目前，中文通用名獲中國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委會(huì)秘書處批準(zhǔn)的品種有10個(gè)，英文通用名獲國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）農(nóng)用化學(xué)品通用名技術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)的品種有8個(gè)。然而，僅有烯肟菌酯、烯肟菌胺、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、唑胺菌酯和氯啶菌酯7個(gè)自主創(chuàng)制的殺菌劑品種在中國取得過農(nóng)藥登記（唑胺菌酯在2014年臨時(shí)登記過期后未再續(xù)），苯噻菌酯的登記還在辦理之中。此外，烯肟菌胺和苯醚菌酯等品種在一些發(fā)展中國家的登記也正在開展之中。

2 自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成

2.1 國外創(chuàng)制品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)與合成

根據(jù)主要活性基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可將11個(gè)國外創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種分為6小類：甲氧基丙烯酸酯類、甲氧基肟乙酸酯類、甲氧基肟乙酰胺類、甲氧基氨基甲酸酯類、二酮甲氧肟類和甲氧基乙酰胺類。11個(gè)國外創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類見表2，其主要活性基團(tuán)中的烯鍵均為反式結(jié)構(gòu)（甲氧基乙酰胺類和甲氧基氨基甲酸酯類無烯鍵），這與天然源的先導(dǎo)化合物一致?？梢园l(fā)現(xiàn)，除嘧菌酯、苯氧菌胺和氟嘧菌酯以外，其他7個(gè)品種在特征結(jié)構(gòu)am的苯環(huán)上與主要活性基團(tuán)相鄰的鄰位上都還含有一個(gè)亞甲基，也即am除主要活性基團(tuán)外其余為芐基。這些含芐基結(jié)構(gòu)且主要活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)類別相同的品種都可共用相應(yīng)的中間體am-X（其中：m=1，2，3，4，X為溴等鹵素；下同）進(jìn)行合成。

表2 11個(gè)國外創(chuàng)制的Strobilurins 類農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類

2.2 自主創(chuàng)制品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)與合成

從化學(xué)結(jié)構(gòu)主體骨架的相似性和合成中間體的可共用性等方面進(jìn)行比較分析，現(xiàn)有報(bào)道中國自主創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種可視為對(duì)上述含芐基結(jié)構(gòu)的甲氧基丙烯酸酯類、甲氧基肟乙酸酯類、甲氧基肟乙酰胺類和甲氧基氨基甲酸酯類國外創(chuàng)制品種結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步衍生，可使用相應(yīng)的中間體am-X進(jìn)行合成。

2.2.1 甲氧基丙烯酸酯類

自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯類品種主要有15個(gè)，包括烯肟菌酯、甲香菌酯、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、SYP-4903、氟菌螨酯、ZJ1954、ZJ1621、HNPC-A3066、苯噻菌酯、SYP-4966、SYP-10913、嘧螨胺和吡氟菌酯。前14個(gè)創(chuàng)制品種都含有甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)（圖1），都可使用嘧螨酯和啶氧菌酯中間體a1-X與相應(yīng)的醇或硫醇bn（其中：n=1，2，3，…，10；下同）縮合得到。其中，烯肟菌酯的關(guān)鍵中間體b1可由對(duì)氯苯甲醛b12經(jīng)醛酮縮合、羥胺化得到，而烯肟菌酯的反式構(gòu)型可通過對(duì)中間體b11來控制[20-21]；甲香菌酯和丁香菌酯的關(guān)鍵中間體b2可用乙酰乙酸乙酯b22經(jīng)α-取代、環(huán)合后得到[6,22]；SYP-4903和唑菌酯的關(guān)鍵中間體b4可分別以2,4-二甲基苯丙酮和對(duì)氯苯乙酮b42為起始原料，與碳酸二甲酯縮合后與甲基肼環(huán)合得到[23-24]。ZJ1954的關(guān)鍵中間體b6可由3-羥基-4-甲氧基苯甲醛b61與甲氧基胺鹽酸鹽縮合得到[10,25]；HNPC-A3066的關(guān)鍵中間體b8可由3,5-雙三氟甲基苯甲醛b83經(jīng)肟化、氯化和甲硫基化得到[26-27]；苯噻菌酯的關(guān)鍵中間體b9可以4-甲氧基-2-硝基苯胺b92經(jīng)重氮化、氯代和環(huán)合得到[28]；SYP-4966、SYP-10913和嘧螨胺可分別以2-氯苯胺、2,4-二氯苯胺和2,3-二氯苯胺b102為起始原料，經(jīng)加成、嘧啶環(huán)合和醚化得到[17,19,29]；苯醚菌酯、氟菌螨酯和ZJ1621可直接分別使用中間體3,6-二甲基苯酚b3[30]（同為醚菌胺和Mandestrobin的中間體）、2-氯-4-三氟甲基苯酚b5[10]和3-羥基-4-甲基苯乙腈b7[14]進(jìn)行合成，具有一定的相對(duì)成本優(yōu)勢(shì)。這14個(gè)自主創(chuàng)制農(nóng)藥品種的關(guān)鍵中間體bn的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線見圖2。

吡氟菌酯的主要活性基團(tuán)為有一氟代的甲氧基丙烯酸酯，可由中間體a1f-X與毒死蜱和三氯吡氧乙酸的中間體三氯吡啶醇鈉c醚化得到[14]（圖3）。其中，中間體a1f-X可采用與a1-X相同的合成策略，只是第一步使用氟溴甲烷替代溴甲烷發(fā)生醚化反應(yīng)。

圖1 14個(gè)自主創(chuàng)制的甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥品種（T.M.）化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 14個(gè)自主創(chuàng)制甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥品種的關(guān)鍵中間體bn 的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線

圖3 吡氟菌酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線

圖4 氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815 和SYP-3998 的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線

2.2.2 甲氧基肟乙酸酯類和甲氧基肟乙酰胺類

氟肟菌酯為自主創(chuàng)制的甲氧基肟乙酸酯類品種，可以3,5-雙三氟甲基苯甲酸d12為起始原料，經(jīng)酯化、肟化后與肟菌酯或醚菌酯的關(guān)鍵中間體a2-X醚化得到[15]。烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998為自主創(chuàng)制的甲氧基肟乙酰胺類品種，可用醚菌胺和肟醚菌胺的關(guān)鍵中間體a3-X直接合成，或用中間體a2-X反應(yīng)后進(jìn)一步甲酰胺化得到。其中，烯肟菌胺可以2,6-二氯苯甲醛e12為起始原料，經(jīng)醛酮縮合、羥胺化后，再與中間體a3-X醚化得到[5,31]；SYP-2815可以3-甲基-4-氟苯乙酮e22為起始原料，經(jīng)加成、環(huán)合、羥胺化后與a3-X反應(yīng)得到[9]；SYP-3998可由氟菌螨酯的中間體b5與中間體a3-X進(jìn)行合成[10]。氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線見圖4。

2.2.3 甲氧基氨基甲酸酯類

唑胺菌酯和氯啶菌酯屬于甲氧基氨基甲酸酯類自主創(chuàng)制品種，都可用吡唑醚菌酯的中間體a4-Br進(jìn)行合成。其中，唑胺菌酯可由中間體a4-Br與1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醇f1縮合得到，后者可以苯丙酮f12為起始原料，采用與唑菌酯中間體b4相同的合成路線進(jìn)行合成[11]。氯啶菌酯也可直接用a4-Br與三氯吡啶醇鈉c縮合得到，其合成路線短且成本相對(duì)較低[32]。唑胺菌酯和氯啶菌酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線見圖5。

3 自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種的生物活性

3.1 殺菌活性

圖5 唑胺菌酯和氯啶菌酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成路線

表3 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農(nóng)藥品種的殺菌活性

自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種多具有殺菌活性，對(duì)由鞭毛菌、卵菌、子囊菌、擔(dān)子菌和半知菌引起的多種植物病害（如白粉病、霜霉病和炭疽病等）具有廣譜活性（表3）。這些自主創(chuàng)制的農(nóng)藥品種的殺菌活性一般優(yōu)于嘧菌酯、啶氧菌酯、醚菌酯、吡唑醚菌酯、腈菌唑、氰霜唑和三唑酮，或與之大致相當(dāng)，其持效期長至7～14 d，且與常規(guī)殺菌劑無交互抗性，對(duì)作物安全。

其中，烯肟菌酯[33]、唑菌酯[54]、氟菌螨酯、SYP-2815[49]、SYP-3998[50-51]和唑胺菌酯[55]都具有預(yù)防保護(hù)、治療和一定的鏟除作用，氟菌螨酯具有一定的葉片內(nèi)吸活性而無根內(nèi)吸活性，SYP-3998可在葉片移動(dòng)和根部內(nèi)吸傳導(dǎo)[50-51]。氟肟菌酯[47-48]、苯醚菌酯、烯肟菌胺[31]、苯噻菌酯和氯啶菌酯[32,52]具有保護(hù)和治療作用，氟肟菌酯、ZJ1621和ZJ1954的內(nèi)吸傳導(dǎo)活性都較差[41]。吡氟菌酯以預(yù)防為主，治療效果較差且無內(nèi)吸傳導(dǎo)作用[47]。

3.2 殺蟲（螨）活性

部分自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種還具有一定的殺蟲、殺螨活性（表4）。這些自主創(chuàng)制的農(nóng)藥品種可抑制蟲螨取食[2]，對(duì)多蟲態(tài)的鱗翅目、半翅目和雙翅目等昆蟲具有不同程度的殺蟲活性，對(duì)紅蜘蛛和朱砂葉螨等害螨的生物活性也較好，優(yōu)于嘧螨酯、噠螨靈和炔螨特，或與之大致相當(dāng)，且持效期長至15～30 d，對(duì)作物和天敵安全。

其中，HNPC-A3066以觸殺為主，無內(nèi)吸活性，對(duì)若螨活性較高并兼具殺卵作用[26,56]。吡氟菌酯、SYP-10913和嘧螨胺對(duì)若螨、成螨和螨卵都有效，但吡氟菌酯對(duì)螨卵毒殺活性較差[57]。SYP-10913屬于正溫度系數(shù)殺螨劑，內(nèi)吸滲透性較差[19,59-60]。

表4 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農(nóng)藥品種的殺蟲（螨）活性

4 自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種的應(yīng)用開發(fā)

4.1 田試應(yīng)用

國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)對(duì)多個(gè)自主創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種進(jìn)行了大量的田試應(yīng)用研究，主要以黃瓜、小麥、水稻、葡萄、蘋果和柑橘等作物上對(duì)白粉病、霜霉病和紅蜘蛛等病、蟲（螨）害防治為主。自主創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種的田試應(yīng)用總結(jié)見表5。

表5 自主創(chuàng)制Strobilurins 類農(nóng)藥品種的田試應(yīng)用總結(jié)

4.2 應(yīng)用登記

目前，僅有自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種作為殺菌劑在中國登記或正在進(jìn)行登記，還未見其作為殺蟲（螨）劑開展田試或登記。其中，7個(gè)自主創(chuàng)制Strobilurins類殺菌劑相關(guān)制劑在中國的應(yīng)用登記總結(jié)見表6。同時(shí)，還有一些相關(guān)的復(fù)配制劑開展過或者正在開展登記前的田間藥效試驗(yàn)，這包括：烯肟菌酯與烯酰嗎啉、稻瘟酰胺或吡唑醚菌酯復(fù)配用于防治馬鈴薯晚疫病、葡萄白粉病和水稻稻瘟病等病害；烯肟菌胺與丙森鋅或噻呋酰胺復(fù)配用于防治番茄早疫病、水稻紋枯病等病害；丁香菌酯與烯酰嗎啉、苯醚甲環(huán)唑或戊唑醇等復(fù)配用于防治黃瓜霜霉病、蘋果樹斑點(diǎn)落葉病和玉米大斑病等；唑菌酯與氟嗎啉、百菌清或苯醚甲環(huán)唑復(fù)配用于防治馬鈴薯晚疫病、黃瓜霜霉和靶斑病等病害；氯啶菌酯與氟環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、戊唑醇、三環(huán)唑或氰烯菌酯復(fù)配用于防治小麥條銹病、白粉病與赤霉病、水稻稻瘟病、蘋果樹斑點(diǎn)落葉病等病害。此外，用于防治黃瓜霜霉病的單劑25%苯噻菌酯SC田試研究也正在進(jìn)行之中。

表6 7個(gè)自主創(chuàng)制Strobilurins 類殺菌劑相關(guān)制劑在中國的應(yīng)用登記總結(jié)

5 小結(jié)與展望

近年來，隨著國家對(duì)自主科技創(chuàng)新的重視和支持，各大研究機(jī)構(gòu)加大了對(duì)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品的開發(fā)力度。Strobilurins類農(nóng)藥品種自開發(fā)以來，就以其廣譜、高效、低毒和安全等卓越性能成為了研究的熱點(diǎn)，國內(nèi)外多家研究機(jī)構(gòu)也對(duì)此進(jìn)行了卓有成效的創(chuàng)制開發(fā)。目前，至少有21個(gè)自主創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種先后見諸于報(bào)道，其中10個(gè)品種的中文通用名和8個(gè)品種的英文通用名分別獲得了中國和國際標(biāo)準(zhǔn)化組織的批準(zhǔn)，還有8個(gè)品種已獲得或正在進(jìn)行中國及海外的農(nóng)藥登記。這對(duì)促進(jìn)自主創(chuàng)制農(nóng)藥品種的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化具有重要的意義。

由于與國外創(chuàng)制的Strobilurins類農(nóng)藥品種具有相似的化學(xué)骨架和片段結(jié)構(gòu)，自主創(chuàng)制品種可以看成是其結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步衍生，因而可共用相關(guān)關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成生產(chǎn)。這有利于縮短自主創(chuàng)制品種的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，節(jié)約開發(fā)時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。將已有農(nóng)藥品種的中間體引入進(jìn)行新農(nóng)藥創(chuàng)制和開發(fā)，也為新農(nóng)藥的生產(chǎn)布局提供了新的思路，如醚菌胺和Mandestrobin的生產(chǎn)工廠可布局苯醚菌酯的生產(chǎn)，毒死蜱和三氯吡氧乙酸的生產(chǎn)工廠也可布局氯啶菌酯和吡氟菌酯的生產(chǎn)。理論上，苯醚菌酯、氟嘧菌酯、ZJ1621和SYP-3998等創(chuàng)制品種的生產(chǎn)也具有一定的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。

自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種對(duì)水果、蔬菜和谷物等作物的多種病害、蟲害和螨害都顯示出了較好的生物活性，優(yōu)于現(xiàn)有同類或他類品種或與之相當(dāng)，具有一定的市場(chǎng)前景。特別地，Strobilurins類殺菌劑對(duì)黃瓜霜霉病菌都存在抗性風(fēng)險(xiǎn)，但唑菌胺酯、氟菌螨酯、SYP-3998、唑菌酯和丁香菌酯等自主創(chuàng)制品種的抗性風(fēng)險(xiǎn)要明顯低于嘧菌酯的[61]，因而在實(shí)際田試和登記應(yīng)用中自主創(chuàng)制品種比嘧菌酯更多地用于黃瓜霜霉病控制。然而，烯肟菌胺、苯醚菌酯和苯噻菌胺還是極易對(duì)草莓灰霉病菌產(chǎn)生高水平抗性[37,62-63]。這些都可能與各Strobilurins類農(nóng)藥品種的單一作用位點(diǎn)共性[64]和不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異等因素有關(guān)。

在實(shí)際應(yīng)用中，要結(jié)合自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種的特點(diǎn)進(jìn)行應(yīng)用和推廣，如吡氟菌酯對(duì)螨卵的活性較差，應(yīng)于若螨發(fā)生期施用，氟肟菌酯因內(nèi)吸治療活性差，應(yīng)提前施用預(yù)防。同時(shí)應(yīng)注意自主創(chuàng)制Strobilurins類農(nóng)藥品種對(duì)敏感作物的安全性問題。此外，還有必要加強(qiáng)對(duì)自主創(chuàng)制品種的抗性機(jī)理研究，不斷開發(fā)新的桶配、復(fù)配組合和輪換用藥技術(shù)，并結(jié)合農(nóng)業(yè)生產(chǎn)措施等進(jìn)行綜合防治，延緩有害生物抗性發(fā)展，延長新品種的生命周期。