雙氟磺草胺的合成新工藝

高士光，蔡旭陽，薛 歡，陶 濤

（江蘇好收成韋恩農(nóng)化股份有限公司，江蘇啟東 226200）

雙氟磺草胺（Florasulam）是由美國陶氏農(nóng)業(yè)科學(xué)公司開發(fā)的三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑，是繼磺草唑胺、唑嘧磺草胺、氯酯磺草胺與雙氯磺草胺之后于20世紀(jì)90年代中期成功開發(fā)的第5個三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑新品種[1]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 雙氟磺草胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式

雙氟磺草胺是典型的乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制劑，屬于內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑，可以傳導(dǎo)至雜草全株，因而殺草徹底。其具有低毒高效、對環(huán)境友好、持效性好等特點，尤其是在低溫下藥效穩(wěn)定，即使是在2℃時仍能保證藥效穩(wěn)定。雙氟磺草胺能夠用于多種作物，尤其是對麥類作物與草坪具有高度選擇性，使用有效劑量僅為3～10 g/hm2[2-3]。2019年全球雙氟磺草胺市場總值達(dá)到了17億元，預(yù)計至2026年可以增長到35億元，年復(fù)合增長率為10.5%，市場前景廣闊[4]。

1 合成路線

國內(nèi)有關(guān)雙氟磺草胺合成工藝研究報道較少，通過對文獻(xiàn)資料的調(diào)研和總結(jié)，目前其合成方法主要有2種。其合成路線1[5]見圖2。該合成路線以5-氟尿嘧啶為起始原料，經(jīng)氯化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、轉(zhuǎn)位反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、氯氧化反應(yīng)和磺酰胺縮合反應(yīng)，最終得到雙氟磺草胺。

圖2 雙氟磺草胺合成路線1

雙氟磺草胺合成路線2[6-9]見圖3。該合成路線以2,4-二氯-5-氟嘧啶為起始原料，經(jīng)醚化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、芐硫醚化反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、氯氧化反應(yīng)和磺酰胺縮合反應(yīng)，得到雙氟磺草胺。

圖3 雙氟磺草胺合成路線2

以上2條合成路線，都需要用到化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶，但現(xiàn)階段制備該化合物的原料為5-氟尿嘧啶。由于廠家停限產(chǎn)較多，環(huán)保壓力過大，開工率低，造成5-氟尿嘧啶市場供應(yīng)緊張，報價高位，成本過高。

針對雙氟磺草胺合成工藝中最后1步磺酰胺縮合反應(yīng)，通過文獻(xiàn)分析和總結(jié)發(fā)現(xiàn)，路線1和路線2參考了專利WO9937650A1[10]公開的制備方法，在1,2-丙二醇和萘催化劑的作用下，使用至少3倍量的2,6-二氟苯胺制備雙氟磺草胺，而多余的2,6-二氟苯胺無法回收利用，從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN1216040A[11]公開了一種雙氟磺草胺的制備方法，該方法是先將2,6-二氟苯胺制成N-(2,6-二氟苯基)-S,S-二甲基硫亞胺，然后再用其催化（催化量為7.8%）制備雙氟磺草胺。其不足在于轉(zhuǎn)化率較低，只有70%，故而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時，專利CN103509027A[12]公開了一種雙氟磺草胺的制備方法，該方法雖然收率較高，而且引入價格低廉的三乙胺替代過量的2,6-二氟苯胺以降低生產(chǎn)成本。但是，經(jīng)過大量實驗論證發(fā)現(xiàn)，該方法重復(fù)性較差，對物料的配比以及反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間要求較高，容易產(chǎn)生雜質(zhì)，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料[13-14]并結(jié)合上述合成方法[5-12]，對雙氟磺草胺合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，用價格相對低廉的2-甲氧基-5-氟尿嘧啶為起始原料，制備得到關(guān)鍵中間體2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，然后再與NCS、甲硫醚、3-甲基吡啶和2,6-二氟苯胺通過磺酰胺縮合反應(yīng)制備雙氟磺草胺，能夠獲得較高的反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度。優(yōu)化后的工藝，合成條件溫和，生產(chǎn)成本較低，重復(fù)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。改進(jìn)后的雙氟磺草胺合成路線3見圖4。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

（1）主要儀器。AVANCE Ⅲ400M核磁共振波譜儀，瑞士布魯克公司；島津LC-20A高效液相色譜儀（HPLC），日本島津公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHZ-CD型循環(huán)水式多用真空泵、DFY-5L/40低溫恒溫反應(yīng)浴、DHG-9030A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司。

圖4 雙氟磺草胺合成路線3

（2）主要試劑。中間體2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶（按照文獻(xiàn)自制）；2,6-二氟苯胺（99%，工業(yè)級），揚州天辰精細(xì)化工有限公司；3-甲基吡啶（99%，工業(yè)級），濰坊綠霸化工有限公司；N-氯代琥珀酰亞胺（98%，工業(yè)級），山東西亞化工科技有限公司；甲硫醚（99%，工業(yè)級），上海諾泰化工有限公司；其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純級別。

2.2 實驗步驟

2.2.1 2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中，先將2-甲氧基-5-氟尿嘧啶28.8 g（0.2 mol/L）、三氯氧磷46 g（0.3 mol/L）及甲苯300 mL攪拌，滴加三乙胺30.3 g（0.3 mol/L）放熱，控制溫度不超過80℃。滴完升溫至100～110℃，反應(yīng)4 h后冷卻至30℃，再將反應(yīng)液滴入300 g冰水中，控溫不超過10℃。滴完，攪拌30 min，靜置分層，有機層用水洗1次，減壓蒸餾去除溶劑后得到殘余物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶共計30 g，粗品收率92.3%，純度98%。

2.2.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中，先加入2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶30 g（0.185 mol/L），甲醇200 g，碳酸鈉19.6 g（0.185 mol/L），水20 g，降溫至0℃，滴加水合肼30 g（0.555 mol/L），滴完后，慢慢恢復(fù)至室溫，然后加熱回流反應(yīng)4.5 h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0℃，析出固體，抽濾，甲醇（冷藏）100 g洗滌濾餅，干燥后得2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g，收率88%，純度大于97.5%。

2.2.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中，先加入2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g（0.16 mol/L），甲醇80 g，三乙胺24.3 g（0.24 mol/L），以及二硫化碳18.3 g（0.24 mol/L）。氮氣置換后，開動攪拌，將反應(yīng)液的溫度降至15℃左右，將雙氧水23.7 g（27.5%，0.192 mol/L）滴入上述反應(yīng)體系中，整個滴加過程持續(xù)1 h左右，期間溫度維持在15℃左右，滴完后反應(yīng)10 h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除掉生成的硫，濾液用10%鹽酸溶液酸化至pH=3，過濾，真空干燥得到固體，共計30 g，收率93.7%，純度大于95%。

2.2.4 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中，先加入甲醇100 g，氫氧化鈉18 g（0.45 mol/L）。溶清后，將8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮30 g（0.15 mol/L）分批加入，反應(yīng)3～4 h。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至小于10℃，用10%鹽酸溶液酸化至pH=3，過濾，水洗，得固體25.8 g，收率86%，純度大于95%。

2.2.5 2,2′-二聯(lián)硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中，加入8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮25.8 g（0.129 mol/L），甲醇120 g，開動攪拌，將反應(yīng)液降溫至20℃以下，滴加雙氧水31.8 g（27.5%，0.258 mol/L）。隨著雙氧水的滴加，反應(yīng)體系的溫度略有升高，最高升至38℃，維持溫度在35～40℃，反應(yīng)4～5 h，HPLC跟蹤分析至底物含量小于0.1%，停止反應(yīng)，降溫抽濾，固體用少量甲醇漂洗，真空干燥，得產(chǎn)品22.6 g，收率88%，純度大于95%。

2.2.6 2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成

在500 mL帶溫度計、冷凝管和機械攪拌的四口燒瓶中的反應(yīng)器中，加入2,2′-二聯(lián)硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)22.6 g（0.056 mol/L）、二氯甲烷200 mL和水200 mL攪拌，用冰水浴冷卻。在0～5℃，慢慢通入氯氣32.2 g（0.448 mol/L），保持內(nèi)溫不超過10℃。通完后在0～10℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30～60 min，分出有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液脫溶后，得26.6 g黃白色狀固體2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，收率90%，純度大于95.6%。

2.2.7 雙氟磺草胺的合成

在氮氣保護(hù)下，向500 mL的四口反應(yīng)瓶中加入乙腈100 mL和2,6-二氟苯胺12.9 g（0.1 mol/L），攪拌降溫至-20℃，滴加甲硫醚3.1 g（0.05 mol/L），滴完攪拌30 min，再緩慢滴加26.67 g的N-氯代琥珀酰亞胺的乙腈溶液（N-氯代琥珀酰亞胺6.67 g，0.05 mol/L）。滴完繼續(xù)反應(yīng)1～2 h，然后緩慢滴加3-甲基吡啶27.9 g（0.3 mol/L），攪拌1 h后，再將56.6 g的2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的乙腈溶液（含2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶26.6 g，0.1 mol/L）緩慢滴加到上述反應(yīng)液中，1 h內(nèi)滴完。然后，先于室溫攪拌1 h，再升溫至40℃，反應(yīng)3～4 h，HPLC跟蹤至2,6-二氟苯胺含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)。

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至0℃以下，滴入稀酸水250 g（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的鹽酸41.7 g），酸化至pH小于2。析出大量固體，攪拌1 h，抽濾，濾餅水洗，少量甲醇淋洗，烘干，得到白色粉末狀雙氟磺草胺33.8 g，收率為94.2%，純度為98.5%，熔點220～223℃（文獻(xiàn)值為193.5～230.5℃），其高效液相色譜圖見圖5。

1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ：4.226（s，3H，OCH3）、6.723 ～7.294（m，3H，苯環(huán)氫）、7.963（d，J=2.0 Hz，1H，NCH=CF）、10.664（s，1H，NHSO2）。

圖5 雙氟磺草胺高效液相色譜圖

3 結(jié)果與討論

3.1 2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成影響因素

該氯化反應(yīng)的主要影響因素為2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比，在其他條件不變的情況下，考察得出最優(yōu)的反應(yīng)摩爾比，結(jié)果見表1。

由表1可知，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比為1∶1.5∶1.5時最為合適，收率達(dá)92.3%。三氯氧磷用量少，反應(yīng)收率偏低；三氯氧磷用量多，反應(yīng)收率基本不變，成本增加。三乙胺作為縛酸劑的同時還能起到一定的催化作用，其用量和三氯氧磷同步，反應(yīng)效果最好。

表1 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩爾比對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

3.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成影響因素

該肼基化反應(yīng)的主要影響因素是2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼的摩爾比和反應(yīng)時間。如果水合肼的用量過少，會導(dǎo)致反應(yīng)時間過長，副產(chǎn)物增多，結(jié)果見表2。

表2 2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼的摩爾比和反應(yīng)時間對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

由表2可知，2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶與水合肼摩爾比為1∶3，反應(yīng)時間為4.5 h時，最為合適，收率達(dá)95%。當(dāng)水合肼的用量少時（小于3倍量），反應(yīng)時間延長，轉(zhuǎn)化率低；水合肼的用量多時（大于3倍量），轉(zhuǎn)化率并沒有太大的提高，但成本增加。

3.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成影響因素

該環(huán)合反應(yīng)的主要影響因素是2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳的摩爾比及反應(yīng)時間。在其他條件不變的情況下，考察得出了最優(yōu)的反應(yīng)摩爾比，結(jié)果見表3。

由表3可知，2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳摩爾比為1∶1.5，反應(yīng)時間為10 h時，最為合適，收率達(dá)93.7%。增加二硫化碳的比例，同時延長反應(yīng)時間，收率沒有增加。

表3 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶與二硫化碳的摩爾比和反應(yīng)時間對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

3.4 雙氟磺草胺的合成影響因素

該酰胺化反應(yīng)的主要影響因素是2,6-二氟苯胺與甲硫醚和N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比及反應(yīng)溫度。因此，筆者重點考察了這2個因素，得出一個較優(yōu)合成工藝條件，結(jié)果見表4和表5。

表4 2,6-二氟苯胺與甲硫醚、NCS 的摩爾比對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

表5 反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

3.4.1 2,6-二氟苯胺與甲硫醚、NCS的摩爾比對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

由表4可知，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，2,6-二氟苯胺與甲硫醚和NCS的摩爾比為1∶0.5∶0.5，反應(yīng)時間4 h時，反應(yīng)收率高，目標(biāo)產(chǎn)物純度高。當(dāng)反應(yīng)中沒有甲硫醚和NCS參與時，反應(yīng)不進(jìn)行；當(dāng)甲硫醚與NCS的摩爾量小于2,6-二氟苯胺的0.3倍時，反應(yīng)時間較長，反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度較低；當(dāng)甲硫醚與NCS的摩爾量大于2,6-二氟苯胺的0.7倍時；反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度也會明顯降低。

3.4.2 反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

由表5可知，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為4 h，收率和產(chǎn)品含量純度最高。反應(yīng)溫度越低，反應(yīng)時間越長，副產(chǎn)物越多；反應(yīng)溫度過高，副產(chǎn)物增加，從而降低了反應(yīng)收率和產(chǎn)品含量。

4 結(jié) 論

實驗表明，用2-甲氧基-5-氟尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶，經(jīng)氯化反應(yīng)、肼基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、轉(zhuǎn)位反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)和氯氧化反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，收率更高，成本更低；磺酰胺縮合反應(yīng)的最佳工藝條件（摩爾比）為n（2-氯磺?；?8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶）∶n（2,6-二氟苯胺）∶n（NCS）∶n（甲硫醚）=1∶1∶0.5∶0.5，縛酸劑用量為2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的3倍量，反應(yīng)溫度為40℃，磺酰胺縮合反應(yīng)的收率為94.2%。優(yōu)化后的工藝，以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶為起始原料，產(chǎn)品總收率達(dá)48.8%，原藥含量大于98%。該合成工藝路線更合理，反應(yīng)條件溫和，原料易得，生產(chǎn)成本較低，產(chǎn)品含量高，重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。