血清IL-32γ水平與嚴重骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的相關(guān)性研究

趙鑫 徐斌 肖濤 孔亮 吳仁彬

南充市中心醫(yī)院骨科，四川 南充 637000

骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴重的并發(fā)癥；老年患者的髖部骨折會降低其生活質(zhì)量并增加其發(fā)病率和死亡率[1]。根據(jù)之前的一項研究[2]，13.5%的髖部骨折患者在6個月內(nèi)死亡，24%在一年內(nèi)死亡。近年來的研究[3]證實了骨流失與免疫之間密切相關(guān)?；罨腡細胞可以產(chǎn)生RANKL和其他細胞因子，在骨質(zhì)疏松癥[4]和類風濕性關(guān)節(jié)炎[5]中觀察到過多的破骨細胞激活。白細胞介素32(IL-32)，最初稱為自然殺傷細胞轉(zhuǎn)錄本，是一種27 kDa的分泌糖蛋白[6]。IL-32γ是IL-32亞型中活性最高的亞型，在小鼠細胞中具有相同的生物活性[6]。越來越多的證據(jù)表明，骨組織中IL-32γ的局部升高與炎癥性骨病[7]的發(fā)病機理有關(guān)，表明IL-32γ可能在骨病起到作用。目前關(guān)于IL-32γ和骨質(zhì)疏松癥之間的聯(lián)系研究有限，因此本研究的目的是確定血清白細胞介素- 32γ與嚴重骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系，尤其是髖部骨折患者。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2016年1月至2018年12月在南充市中心醫(yī)院接受由于骨折(股骨轉(zhuǎn)子間骨折、股骨頸骨折、椎體壓縮性骨折和椎體爆裂性骨折)進行手術(shù)的410例成年患者作為研究對象，其中57例高能量創(chuàng)傷患者、28例車禍等交通事故患者、21例高于1.8米的高墜患者以及8例壓迫性損傷患者被排除在研究之外。30例未進行骨密度(bone mineral density, BMD)測試以確認骨質(zhì)疏松癥的患者也被排除在外。此外，18例患有骨質(zhì)疏松癥的慢性腎功能不全患者需要進行透析，6例因庫欣病、腎上腺缺乏癥或類風濕性關(guān)節(jié)炎而服用類固醇類藥物的患者以及2例患有病理性骨折高風險的多發(fā)性惡性腫瘤患者也被排除在本研究之外。最后，選擇總共290例50歲或以上的受試者(65名男性和223名女性)作為研究組。同時在2016年1月至2017年11月期間在南充市中心醫(yī)院健康檢查中心接受檢查的3 443名患者中，篩選了3 042名50歲或以上的受試者。其中，包括接受糖化血紅蛋白測試在內(nèi)的1 459名患者，排除糖化血紅蛋白水平為6.5%或更高的160名糖尿病患者，261名有高血壓史的患者和135名反復就診的患者被排除在外。最后，選擇50歲或以上的1 027名患者(507名男性和520名女性)作為對照組。為了排除年齡和性別對骨質(zhì)疏松癥的影響，研究組的年齡和性別是1∶1匹配以建立對照組。最終納入包含82名受試者的研究組和包含82名受試者的對照組作為研究對象。

1.2 檢測指標和方法

所有受試者均接受雙能X射線吸收測定法(DXA；GE Lunar，Medison，WI，USA)進行BMD測試。檢測部位是腰椎和股骨近端。同時進行骨盆和前后X線檢測排除其它骨折部位。在一側(cè)有骨折的情況下，選取另一側(cè)骨密度。腰椎和股骨近端的最低T值用于確定骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)標準，T值>-1表示骨密度正常； -2.5< T值<-1表示為骨質(zhì)減少； T值<-2.5或更低被定義為骨質(zhì)疏松癥。當T值為-2.5或更低且出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折時，則認為患有嚴重的骨質(zhì)疏松癥[8]。采用北京晶美公司提供試劑盒通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法嚴格按試劑盒使用說明操作檢測 IL-32γ水平，測定內(nèi)和測定間變異系數(shù)(CV)為4.8%和3.5%。血糖水平的檢測均基于入院時采集的血液。研究組的血糖水平是入院后的空腹血糖水平。對照組的空腹驗血是在其參加健康檢查時進行的。患者組的急診血液檢查主要是在他們受傷后被送到急診室時進行的檢測。為了糾正這種差異，在入院后一周內(nèi)進行了額外的血糖測試。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有檢查結(jié)果表示為均數(shù)±標準差(SD)。分析研究組和對照組的臨床特征。使用Student’st檢驗比較兩組的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、身高和BMD水平。使用Mann-WhitneyU檢驗比較體重、血尿素氮、肌酸酐、白蛋白、空腹血清葡萄糖和血液中IL-32γ的水平。當P值小于0.05時，考慮有統(tǒng)計學意義。對于分類變量的比較，使用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。進行邏輯回歸分析為了確定血清IL-32γ水平的降低是否是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。所有數(shù)據(jù)分析均使用 SPSS 版本18.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進行。

2 結(jié)果

所有受試者的基本臨床資料(290例骨折患者和1 027名無骨折的對照組受試者) 見表1。研究組骨折患者的年齡較大，女性比例高于沒有骨折的對照組人群，因此年齡和性別均以1∶1的比例進行校正。最終納入了82名研究組患者和包含82名受試者的非骨折對照組 (表2)。研究組的骨折部位包括股骨轉(zhuǎn)子間骨折(n=26)、股骨頸骨折(n=34)、椎體壓縮性骨折(n=21)和椎體爆裂性骨折(n=1)。與對照組相比，骨折患者組的血清白蛋白、空腹血糖、血清IL-32γ和BMD水平顯著降低(表2)。

為了確定IL-32γ降低是否是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，進行了邏輯回歸分析。分析人數(shù)為1 317人(包括290例的骨折組人群和1 027名非骨折對照人群)。因此，隨著年齡的增加和BMI的降低，骨質(zhì)疏松癥的風險顯著增加。在本研究中，年齡增加和BMI降低被確認為骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素(優(yōu)勢比[OR]=1.057，P=0.008，95%置信區(qū)間[CI]=[1.014～1.101]；或OR=0.853，P=0.005，CI=[0.764～0.952]。見表3。

進一步對164名年齡和性別為1∶1匹配的受試者進行了Logistic回歸分析。因此，隨著年齡的增加和血清IL-32γ水平的降低，骨質(zhì)疏松癥的風險也顯著增加。這意味著年齡增加和血清IL-32γ水平降低是骨質(zhì)疏松癥的統(tǒng)計學上獨立危險因素(分別為OR=1.088，P=0.008，95%CI=[1.022～1.157]；OR=0.840，P=0.037，95%CI=[0.713～0.989])。見表4。

表1 總?cè)丝诘幕€特征(n=1 317)Table 1 Baseline characteristics of the total population(n=1 317)

表2 年齡和性別匹配人口的基線特征(n=164)Table 2 Baseline characteristics of the age- and sex- matched population (n=164)

表3 總?cè)丝诠琴|(zhì)疏松癥危險因素的Logistic回歸分析(n=1 317)

表4 年齡和性別匹配人群骨質(zhì)疏松癥危險因素的Logistic回歸分析(n=164)

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性疾病，會導致骨骼強度受損，增加骨折風險。骨質(zhì)疏松性骨折主要發(fā)生在脊柱、股骨、橈骨、尺骨和肱骨近端，主要原因是跌倒或輕微外傷。骨折會給日常生活活動帶來嚴重的不便。骨質(zhì)疏松癥和骨密度下降與生活質(zhì)量密切相關(guān)。骨質(zhì)疏松性骨折占所有骨折病例的40%[9]。IL-32γ是一種炎性細胞因子，可以導致類風濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)破壞[10]。因此，IL-32γ可能像其他炎癥細胞因子一樣，是成骨細胞形成的抑制因子。但是在炎癥性骨疾病中，IL-32γ會在過度骨侵蝕后刺激成骨細胞形成并抑制破骨細胞分化[11]。此外，IL-32γ協(xié)同增強各種細胞因子，例如TNF-α和IL-1β，以進一步在局部部位誘發(fā)炎癥反應[10]。相反，相對于其他炎癥性骨疾病，強直性脊柱炎關(guān)節(jié)中IL-32γ的較高水平與異常的骨形成和增強的破骨細胞分化有關(guān)[7]。這些矛盾的報道強調(diào)，根據(jù)疾病的情況，局部IL-32γ對骨骼特征的作用可能具有雙重作用。

本研究證實了血清IL-32γ水平降低對BMD降低的影響，并探討了血清IL-32γ水平降低與BMD惡化的嚴重程度成正比的趨勢。研究組血清IL-32γ水平明顯低于對照組。骨質(zhì)疏松組血清IL-32γ水平低于非骨質(zhì)疏松組。重度骨質(zhì)疏松組血清IL-32γ水平低于無重度骨質(zhì)疏松組。骨質(zhì)疏松癥的已知危險因素包括老年、類固醇激素使用、低體重、低體質(zhì)量指數(shù) (<19)、1型糖尿病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、器官移植、慢性腎衰竭和庫欣病[12]。在本研究中，年齡的增加和體質(zhì)量指數(shù)的降低是整個人群骨質(zhì)疏松癥的重要危險因素。在研究組中，年齡的增加和血清IL-32γ水平的下降是有統(tǒng)計學意義的獨立危險因素。本研究的意義在于證實了骨質(zhì)疏松癥與血清IL-32γ降低之間的關(guān)系，這種研究在國內(nèi)很少見。鑒于亞洲人群基因特點被納入骨質(zhì)疏松的危險因素之一，本研究對中國患者具有一定的指導意義。

當然本研究也存在一定的局限性。首先，本研究中所選取患者例數(shù)較少；其次，由于研究對象已骨折，骨質(zhì)疏松狀況均較嚴重。骨質(zhì)疏松癥伴骨折屬于嚴重骨質(zhì)疏松癥[8]。因此，本研究的患者組由骨質(zhì)疏松癥患者組成，比一般骨質(zhì)疏松癥患者嚴重；最后，這是一項回顧性研究。在醫(yī)療記錄中，一些可以作為骨質(zhì)疏松癥[13]危險因素的信息如吸煙、飲酒和絕經(jīng)期的信息缺失。在此條件下，為了提高本研究的準確性，首先對危險因素進行了校正，然后再進行分組。結(jié)果，最終受試者的樣本量進一步減少了。在未來的研究中，應根據(jù)骨質(zhì)疏松的嚴重程度分析血清IL-32γ水平。此外，為了控制影響因素，提高數(shù)據(jù)的完整性，可能需要進行前瞻性研究。

總的來說，骨折組和嚴重骨質(zhì)疏松組患者血清IL-32γ水平明顯降低。因此，血清IL-32γ水平降低可能是骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的另一個獨立危險因素。