阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效及安全性Meta分析

栗亮 韓新* 李虎 王德君 孫中偉

1.棗莊職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，山東 棗莊 277800 2.嶧城區(qū)人民醫(yī)院骨科，山東 棗莊 277300

糖尿病患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)多個(gè)器官、系統(tǒng)紊亂，引起骨代謝異常，患者最終出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥等臨床表現(xiàn)[1-2]。為降低其骨折發(fā)生率，提高治療效果，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始針對(duì)其治療方式進(jìn)行研究[3-4]。眾多臨床實(shí)驗(yàn)[5]顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀藥物在治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松方面療效顯著，能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外很多文獻(xiàn)比較了阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，但這些文獻(xiàn)類型主要是RCT、CCT及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等，目前尚未形成糖尿病合并骨質(zhì)疏松藥物治療的最佳實(shí)踐指南。本研究收集了阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況的相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)及Meta分析，以期為成人糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的藥物選擇提供參考。

1 資料采集與研究方法

1.1 研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì)：納入的研究均是醫(yī)學(xué)期刊上已公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和類實(shí)驗(yàn)性研究(CCT)。

1.1.2研究對(duì)象：符合世界衛(wèi)生組織公布的糖尿病及骨質(zhì)疏松兩種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，確診為糖尿病且合并患有骨質(zhì)疏松。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②入院前一個(gè)月未接受其他藥物治療；③精神正常，能進(jìn)行正常的語(yǔ)言交流；④獲得患者對(duì)本次研究的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿托伐他汀及阿侖膦酸鈉過(guò)敏的患者；②肝功及腎功異常的患者；③合并惡性腫瘤、心腦血管疾病的患者；④患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者。

1.1.3干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)：納入文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表1。

1.2 檢索策略

精確檢索NGC、JBI、Science、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、VIP、CNKI、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀、糖尿病、骨質(zhì)疏松；英文檢索詞：alendronate，atorvastatin，Diabetes mellitus with osteoporosis。通過(guò)連接詞建立邏輯檢索式。檢索時(shí)限自建庫(kù)開(kāi)始至2019年12月。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照J(rèn)BI循證醫(yī)療中心的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(JBI，2008)[8]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Fig.1 Literature Evaluation Criteria

1.4 數(shù)據(jù)整合分析

采用軟件RevMan5.3對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%的可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行綜合分析，分類變量采用均數(shù)差(MD)及95%的可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行綜合分析。通過(guò)卡方檢驗(yàn)確定納入的研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1、I2<50%則認(rèn)為同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)(fixed effect,FE)模型進(jìn)行分析；若P<0.1、I2>50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)，選擇隨機(jī)效應(yīng)(random effects,RE)模型；若P<0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，僅進(jìn)行描述性分析[10]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入15篇中文文獻(xiàn)[9-23]。質(zhì)量均為B級(jí)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。

2.2 Meta分析的結(jié)果

2.2.1骨密度：前臂骨密度、腰椎正位骨密度納入13項(xiàng)研究[9-17,19-21,23]的異質(zhì)性分別為I2=0%、I2=15%，可以進(jìn)行Meta分析。股骨頸骨密度、股骨粗隆骨密度納入13項(xiàng)研究[5, 11-18, 20-23]的異質(zhì)性分別為I2=50%、I2=52%，提示異質(zhì)性顯著，故改用RE

圖3 前臂骨密度系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.3 Systematic evaluation of the forearm bone density

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig.2 Study selection flow chart

模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其前臂骨密度、腰椎正位骨密度、股骨頸骨密度、股骨頸骨密度顯著高于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。見(jiàn)圖3～圖6。

2.2.2疼痛情況：疼痛評(píng)分納入5項(xiàng)研究[9-10,15,20-21]的異質(zhì)性為I2=42%，疼痛緩解有效率納入6項(xiàng)研究[12, 15, 17, 19, 23-24]的異質(zhì)性為I2=34%,可以進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其疼痛評(píng)分、疼痛緩解有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。見(jiàn)圖7、圖8。

圖4 腰椎正位骨密度系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.4 Systematic evaluation of lumbar spine bone density

圖5 股骨頸骨密度系統(tǒng)評(píng)價(jià)(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig.5 Systematic evaluation of the femoral neck bone density (REM)

圖6 股骨粗隆骨密度系統(tǒng)評(píng)價(jià)(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig.6 Systematic evaluation of the femoral tuberosity bone density (REM)

圖7 疼痛評(píng)分的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.7 Systematic evaluation of pain score

圖8 疼痛緩解有效率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.8 Systematic evaluation of pain relief effectiveness

2.2.3骨代謝指標(biāo)：BAP、OPG納入2項(xiàng)研究[12,17]、N-MID納入2項(xiàng)研究[12,17]、血磷、血鈣納入3項(xiàng)研究[11-12,17]的異質(zhì)性均為I2=0%，可以進(jìn)行Meta分析；BGP納入2項(xiàng)研究[11-12]的異質(zhì)性為I2=77%，提示異質(zhì)性顯著，因此改用RE模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療組患者的BAP、OPG、N-MID顯著高于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01),見(jiàn)圖9～圖11。兩組治療對(duì)血磷、血鈣、BGP的影響比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23，P=0.90，P=0.12),見(jiàn)圖12～圖14。

圖9 對(duì)骨源性堿性磷酸酶(BAP)影響的效果評(píng)價(jià)Fig.9 Systematic evaluation of the effect on BAP

圖10 對(duì)骨保護(hù)素(OPG)影響的效果評(píng)價(jià)Fig.10 Systematic evaluation of the effect on OPG

圖11 對(duì)骨鈣素N端中分子(N-MID)影響的效果評(píng)價(jià)Fig.11 Systematic evaluation of the effect on N-MID

圖12 對(duì)血磷影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.12 Systematic evaluation of the effect on blood phosphorus

圖13 對(duì)血鈣影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.13 Systematic evaluation of the effect on blood calcium

2.2.4糖化血紅蛋白：納入2項(xiàng)研究[17,19]的異質(zhì)性為I2=0%，可以進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，兩組治療對(duì)糖化血紅蛋白的影響比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)，見(jiàn)圖15。

圖14 對(duì)血清骨鈣素(BGP)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(隨機(jī)效應(yīng)模型)Fig.14 Systematic evaluation of the effect on serum osteocalcin(REM)

圖15 對(duì)糖化血紅蛋白影響的效果評(píng)價(jià)Fig.15 Systematic evaluation of the effect on glycosylated hemoglobin

2.2.5不良反應(yīng)發(fā)生率：納入10項(xiàng)研究[11-13,16-17,19-23]的異質(zhì)性為I2=37%，可以進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療的患者其不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見(jiàn)圖16。

圖16 不良反應(yīng)發(fā)生率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig.16 Systematic evaluation of adverse effects rate

3 討論

3.1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和9項(xiàng)類實(shí)驗(yàn)性研究均未報(bào)告盲法、分配隱藏等情況。有研究[24]表明，不實(shí)施盲法，會(huì)直接導(dǎo)致樣本的選擇性偏倚，影響文獻(xiàn)質(zhì)量。因此，文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，可能會(huì)影響本篇Meta分析證據(jù)推薦級(jí)別及論證強(qiáng)度。

3.2 阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松臨床效果及安全性分析

阿侖膦酸鈉是骨代謝調(diào)節(jié)劑之一，作用是抑制骨吸收和破骨細(xì)胞活性[25]。阿侖膦酸鈉在小腸被吸收后，主要與血漿蛋白相結(jié)合，只有少量游離藥物被利用，骨組織吸收率較低，僅有20%～60%，故生物利用度較低[27]。阿托伐他汀是一種他汀類藥物，作用是促進(jìn)骨代謝、骨合成和激活成骨細(xì)胞[26]。主要作用機(jī)制：抑制C17相關(guān)激酶羥甲基戊二酰輔酶G還原酶，促進(jìn)骨鈣素和骨形成蛋白-2的生成[27]；增加骨形成蛋白-2細(xì)胞的活性，使骨細(xì)胞繼續(xù)分化并加速骨形成[28]；抑制成骨細(xì)胞的生成和分化。其中，OPG、N-MID和BAP是較準(zhǔn)確判斷患者骨代謝的三個(gè)重要指標(biāo)，可有效分析患者骨細(xì)胞活性[17]。目前，骨質(zhì)疏松癥的基本治療原則是增加骨形成，減少患者的骨吸收。阿侖膦酸鈉可通過(guò)抑制患者破骨細(xì)胞活性降低骨吸收率[29]，而阿托伐他汀可激活患者成骨細(xì)胞并增加骨形成率，從而改善患者骨質(zhì)疏松癥狀，兩者聯(lián)合可以提高療效[17]。本研究還表明，兩種藥物聯(lián)合使用可以有效保證患者治療的安全性，降低治療過(guò)程中惡心、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不會(huì)對(duì)糖化血紅蛋白、血磷、血鈣及血清骨保護(hù)素造成影響。

3.3 局限性

對(duì)于糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀可以提升患者N-MID、OPG、BAP水平，但只有2篇文獻(xiàn)、110例患者納入了N-MID、OPG、BAP三項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，因此對(duì)結(jié)果的論證強(qiáng)度有影響。由于本文納入的15項(xiàng)研究質(zhì)量均為B級(jí)，所以Meta分析結(jié)果存在一定的偏移，可能會(huì)影響本篇Meta分析的證據(jù)推薦級(jí)別及論證強(qiáng)度，因此需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證本文的結(jié)果。