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    阿爾茨海默病的藥物治療研究進(jìn)展

    2020-12-25 06:22:57楊旭華沈麗霞郝軍榮
    神經(jīng)藥理學(xué)報(bào) 2020年3期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)磷酸化抑制劑

    楊旭華 杜 爽 沈麗霞 郝軍榮

    河北北方學(xué)院藥學(xué)系,河北省神經(jīng)藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,張家口,075000,中國(guó)

    癡呆是認(rèn)知能力下降的通稱,癡呆有多種類型,其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)約占癡呆總數(shù)的75%。AD 是一種起病隱匿以持續(xù)性發(fā)展為特點(diǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性的疾病,主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、行為障礙以及精神癥狀等,其嚴(yán)重程度足以影響人們的正常生活。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)已有AD 患者400 萬(wàn)左右,65 歲以上老年人的發(fā)病率約為4%[1]。然而,AD的發(fā)病機(jī)制未明。有研究證實(shí),AD 患者腦組織萎縮明顯,特別是與記憶有關(guān)的海馬區(qū)和前腦基底部有神經(jīng)元的丟失,AD 患者雙側(cè)海馬與多個(gè)腦區(qū)間的功能連接顯著降低[2],其病理改變主要表現(xiàn)為由Aβ沉積形成的老年斑以及Tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成的纖維纏結(jié)。就目前研究而言,藥物治療是AD 最有可能成功的方法。

    隨著人口老齡化的發(fā)展,AD 的患者日益增多,由此造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)也愈來(lái)愈重。近年來(lái),關(guān)于治療AD的藥物臨床研究蓬勃發(fā)展,但由于其發(fā)病機(jī)制尚未明確,導(dǎo)致治愈率低于0.5%[3]。目前,獲得FDA 批準(zhǔn)的可應(yīng)用于AD 治療的方案僅有5 種,涉及的藥物僅包括N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體阻滯劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑(ace-tylcholine esterase inhibitors,AChEI)兩類藥物,但這些藥物的作用并不理想,它們只能減輕癥狀,并不能使病情得到控制,不能根治疾病,甚至不能延緩疾病的發(fā)展,所以研制特效藥迫在眉睫。在這篇綜述中,闡述了可能的發(fā)病機(jī)制,根據(jù)這些可能的發(fā)病機(jī)制分析了可能有效的治療藥物。

    1 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制

    AD 的發(fā)病可能受多重因素影響,目前研究較多的是神經(jīng)通路退行性病變,當(dāng)今和未來(lái)可能的治療方案都是基于藥物對(duì)這一通路的作用而開(kāi)展的。

    1.1 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)

    直到20 世紀(jì)90 年代老年癡呆癥的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)才引起人們的注意,這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為在AD 病理發(fā)展中,淀粉樣蛋白起著主要作用,而中樞對(duì)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的異常處置會(huì)產(chǎn)生大量β淀粉樣蛋白(amyloid β peptide,Aβ),從而引起Aβ大量堆積,進(jìn)而發(fā)展成為AD[4]。正常情況下APP 經(jīng)α途徑分解,不會(huì)產(chǎn)生Aβ,但當(dāng)APP 或者PS1基因發(fā)生突變時(shí),APP 分解則會(huì)產(chǎn)生大量Aβ,且機(jī)體并不能將其完全清除,造成Aβ堆積[5]。Aβ可引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡、引起腦內(nèi)能量代謝障礙、氧化損傷加重以及加速tau 蛋白異常磷酸化等,海馬區(qū)出現(xiàn)淀粉樣斑塊以及由過(guò)度磷酸化的tau 蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)[6],最終使患者神經(jīng)退行性變。

    1.2 Tau 蛋白假設(shè)

    微管參與構(gòu)成神經(jīng)元的基本骨架,是物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹匾ǖ?,而Tau 蛋白通常在維持微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定中發(fā)揮著極為重要的作用[7]。Tau 蛋白過(guò)度磷酸化使微管蛋白穩(wěn)定性降低,可加速其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成NFT 團(tuán)塊。這些纏結(jié)能夠妨礙蛋白執(zhí)行正常功能,從而損害神經(jīng)元[8]。此外,還有研究表明,毒性Tau蛋白可以通過(guò)反饋循環(huán)機(jī)制來(lái)增加Aβ的生產(chǎn)[9]。

    1.3 膽堿能假設(shè)

    AD 的首次突破發(fā)生在20 世紀(jì)70 年代,Maloney和Davies 的研究表明AD 患者大腦中膽堿能系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致膽堿能缺陷,加上乙酰膽堿在記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用,促進(jìn)了AD 的膽堿能假說(shuō)的形成,并為大多數(shù)人所接受[10],在這一假說(shuō)基礎(chǔ)上產(chǎn)生了在AD治療上聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑的治療方案。膽堿酯酶阻斷劑抑制膽堿酯酶的活性,從而減少突觸間隙中乙酰膽堿的降解,增強(qiáng)突觸間的信息傳遞。

    1.4 興奮性氨基酸中毒

    興奮性毒性,系指神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度暴露于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸,或由于過(guò)度刺激其NMDA 受體導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。谷氨酸興奮毒性是AD 進(jìn)行性發(fā)展的重要原因,它可以引起大量陽(yáng)離子內(nèi)流,尤其是Ca2+,Ca2+流入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致鈣超載嚴(yán)重,進(jìn)而損傷膽堿能神經(jīng)元,加速AD的發(fā)病進(jìn)程[11]。

    1.5 氧化應(yīng)激與自由基損傷假說(shuō)

    氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)H2O2、NO 等氧化物質(zhì)濃度超過(guò)抗氧化物濃度,致使機(jī)體內(nèi)氧化作用強(qiáng)于還原作用的一種機(jī)體失衡,它可引起腦中神經(jīng)元細(xì)胞膜上脂質(zhì)成分氧化,造成神經(jīng)組織損傷。研究表明,當(dāng)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激嚴(yán)重時(shí),會(huì)引起多種物質(zhì)代謝異常,如它可氧化DNA、RNA 造成損傷;增強(qiáng)Tau 磷酸化形成纏結(jié);損傷線粒體功能等,這些氧化應(yīng)激損傷均會(huì)促進(jìn)AD 的進(jìn)程[12]。

    1.6 其他重要的病因機(jī)制

    1.6.1 血管疾病

    通常我們認(rèn)為血管疾病是血管性癡呆發(fā)展的潛在病理因素,鑒于AD 與血管性癡呆之間存在著明顯的重疊現(xiàn)象[13],所以我們推斷血管疾病也可能是導(dǎo)致AD 的重要病理基礎(chǔ)。血管危險(xiǎn)因素,例如吸煙飲酒、高BMI、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和房顫等均會(huì)增加患AD 的風(fēng)險(xiǎn)[14]。另外,研究發(fā)現(xiàn),腦淀粉樣血管病變和蛋白質(zhì)高強(qiáng)度病變這兩種病理變化在AD 患者中很常見(jiàn)[15],高血壓患者長(zhǎng)期慢性灌注不足導(dǎo)致大腦血氧濃度降低,這可能引發(fā)腦內(nèi)自由基氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。高血壓還與AD 患者腦內(nèi)的NFTs 形成發(fā)展有關(guān)[17]。因此,血管疾病可能通過(guò)增加NFTs 的形成或減少它從大腦中的清除直接影響AD 的發(fā)展進(jìn)程[18]。鑒于這些發(fā)現(xiàn),可以得出結(jié)論,在臨床治療中控制血管危險(xiǎn)因素和預(yù)防血管病變可能減緩AD 患者認(rèn)知能力下降,然而,目前并沒(méi)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這一結(jié)論[19]。

    1.6.2 糖尿病和高胰島素血癥

    流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病和AD 之間存在一種明確的聯(lián)系[20],胰島素調(diào)節(jié)障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素代謝異常會(huì)明顯影響AD 進(jìn)程[21],AD 的“3 型糖尿病”之稱由此而來(lái)。AD 患者腦內(nèi)胰島素代謝功能紊亂、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常[22],同時(shí),有研究表明,AD 患者的腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中的胰島素水平較正常人低[23]??赡苁怯捎贏D 患者外周高胰島素血癥和過(guò)飽和超過(guò)生理水平,導(dǎo)致腦脊液中胰島素的水平降低[24]。機(jī)體發(fā)生適應(yīng)性改變引起腦中胰島素降解酶分泌減少,而這種酶在調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的清除中發(fā)揮重要作用。另外,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少也可能反饋性增強(qiáng)GSK-3 的活性,加速Tau 蛋白磷酸化,促進(jìn)NFTs 的形成[25]。這些發(fā)現(xiàn)得出了一種結(jié)論,即用于治療糖尿病的藥物可能影響胰島素降解酶分泌,有益于緩解AD患者的病理生理改變,使降糖藥物應(yīng)用于AD 治療成為可能[26]。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素治療輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive disorder,MCI)和AD 的研究,是基于此機(jī)制進(jìn)行的[27]。

    1.6.3 載脂蛋白基因

    載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)基因存在Apoe4等位基因,它主要編碼其中一種參與膽固醇代謝和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白,已被確定為AD 的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[28]。研究發(fā)現(xiàn),攜帶一個(gè)Apoe4 等位基因的個(gè)體發(fā)生AD 的幾率是普通個(gè)體的三倍,而攜帶兩個(gè)等位基因的個(gè)體發(fā)生AD 的幾率為普通個(gè)體的14.9 倍[29]。Apoe4 增加AD的風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚,可能是通過(guò)影響Aβ的聚合和清除,從而導(dǎo)致Aβ沉積的發(fā)生。有學(xué)者提出,可以通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障上的載脂蛋白相關(guān)受體影響Aβ清除從而達(dá)到治療AD 的目的?;诖藱C(jī)制,我們還可能將Apoe4 轉(zhuǎn)化為Apoe3 或通過(guò)調(diào)節(jié)Apoe4 水平來(lái)治療AD,但目前在這方面臨床試驗(yàn)很少,未能提供充分依據(jù)[30]。

    1.6.4 神經(jīng)炎癥

    神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種炎癥反應(yīng),它以膠質(zhì)細(xì)胞的積聚為特征,它似乎是AD 患者神經(jīng)退行性病變中的一個(gè)中心事件[31]。膠質(zhì)細(xì)胞聚集會(huì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,使AD 患者腦內(nèi)損傷進(jìn)一步加重[32]。在20 世紀(jì)90 年代,開(kāi)創(chuàng)性的流行病學(xué)證據(jù)表明抗炎藥物可能對(duì)AD 有保護(hù)作用,然而經(jīng)過(guò)大量數(shù)據(jù)分析,與安慰劑相比,非甾體抗炎藥和阿司匹林對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)AD 癥狀的患者沒(méi)有任何益處[33];然而,一些證據(jù)表明萘普生可能在健康老年人的AD 預(yù)防中發(fā)揮作用[34]。其原因可能是AD 的治療窗口出現(xiàn)在疾病過(guò)程的早期,若癡呆癥狀已經(jīng)出現(xiàn),可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了治療時(shí)機(jī)[35]。

    2 AD 的治療藥物

    目前臨床上使用的藥物僅可以通過(guò)緩解AD 的發(fā)展來(lái)減慢患者生活質(zhì)量的下降速度,不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷或終止疾病進(jìn)程是這類藥物的最大缺陷。人口老齡化已是全球問(wèn)題,目前臨床上缺乏治療AD 的特效藥物是亟需解決的全球性醫(yī)療問(wèn)題。

    2.1 經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療AD 的藥物

    2.1.1 膽堿酯酶抑制劑

    此類藥物可以明顯抑制膽堿酯酶的活性,減弱乙酰膽堿的代謝,主要通過(guò)增加突觸間神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的含量來(lái)發(fā)揮其抗AD 作用,另外,它還能減少淀粉樣蛋白在腦內(nèi)沉積。他克林于1993 年首次應(yīng)用于臨床,它對(duì)血漿中和組織中AChE 均有抑制作用,且易于透過(guò)血腦屏障(blood brain barrier,BBB),在腦中發(fā)揮作用,改善患者認(rèn)知能力,但由于其肝臟毒性大,臨床應(yīng)用受到限制[36]。多奈哌齊、利瓦斯替明和加蘭他敏緊隨其后,因多奈哌齊耐受性較好,所以目前臨床常用多奈哌齊。通常以記憶力改善、中樞乙酰膽堿含量增加、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)為藥物療效評(píng)判指標(biāo)。用短時(shí)的精神狀態(tài)表(如微型精神狀態(tài)檢查)來(lái)評(píng)判療效是沒(méi)有意義的,因?yàn)檫@些表并不能檢測(cè)臨床相關(guān)的變化。多奈哌齊較他克林的AChE 選擇性高、親和力強(qiáng),并且?guī)缀鯚o(wú)肝功能損傷的報(bào)道,在AD 治療中發(fā)揮著極為重要的作用[37]。多奈哌齊的初始劑量為晚上5 mg,如果耐受良好,一個(gè)月后可逐步增加到10 mg[38]。如果連續(xù)用藥三個(gè)月而無(wú)明顯改善,應(yīng)該停止使用,避免不必要人力財(cái)力的浪費(fèi)。常見(jiàn)的副作用是一過(guò)性胃腸道刺激反應(yīng)、倦怠及肌肉痙攣,所有患者在開(kāi)始使用膽堿酯酶抑制劑之前都應(yīng)該進(jìn)行心電圖檢查,因?yàn)樗谢几]房結(jié)綜合征和其他傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn)。患有消化性或十二指腸潰瘍病史的人應(yīng)謹(jǐn)慎使用膽堿酯酶抑制劑。少數(shù)患者在使用藥物時(shí)可能表現(xiàn)出認(rèn)知能力的急性惡化或者易怒現(xiàn)象,如果出現(xiàn)這種情況,應(yīng)立即停藥。

    2.1.2 NMDA 受體拮抗劑

    NMDA 受體是與AD 聯(lián)系最為密切的受體,當(dāng)興奮性氨基酸作用于此受體時(shí),可引起大量陽(yáng)離子尤其是鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡丟失。美金剛是興奮性氨基酸受體拮抗劑,可以無(wú)競(jìng)爭(zhēng)地阻斷NMDA 受體[39],它可以防止神經(jīng)細(xì)胞鈣離子超載而造成的損傷,由此防止神經(jīng)元丟失來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,并能夠幫助受損神經(jīng)元恢復(fù)功能來(lái)改善癥狀。美金剛起始劑量是5 mg·d-1,每周可增加劑量5 mg,最大劑量為20 mg·d-1[38]。美金剛的耐受性好,與AChEI 相比,其副作用更少,但也可能出現(xiàn)頭暈頭痛、意識(shí)混沌和幻覺(jué)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

    目前美金剛主要用于中度至重度AD 中,并有適度的好處,但其應(yīng)用于輕度AD 是否有較好療效仍在辯證中[40]。此外,在多奈哌齊單藥治療中添加美金剛可能對(duì)AD 中期或認(rèn)知功能惡化的患者有益[41]。

    以上兩類藥物是經(jīng)批準(zhǔn)、代表了目前治療效果最好的抗AD 藥物,但它們總體治療效果不佳以及不能改變神經(jīng)退行性變的病理過(guò)程,促使著我們加強(qiáng)對(duì)新藥的研發(fā)。

    2.2 潛在的藥物治療方案

    2.2.1 抗淀粉樣蛋白治療

    腦中β淀粉樣蛋白堆積過(guò)多是AD 患者特有病理特征,臨床上對(duì)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的研究一直備受關(guān)注,但其實(shí)驗(yàn)結(jié)果大都不盡人意。淀粉樣前體蛋白APP 分解過(guò)程存在三個(gè)作用靶點(diǎn):Aβ以及APP 異常裂解所涉及的β分泌酶和γ分泌酶[42]。

    2.2.1.1 β分泌酶 C-末端片段C99 是β淀粉樣蛋白的前體物質(zhì),在APP 異常代謝途徑中,APP 經(jīng)由β分泌酶裂解生成C99,所以β分泌酶的是產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶,抑制該酶活性可以降低C99 的產(chǎn)生,大大降低腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的含量。目前針對(duì)β分泌酶的藥物主要包括AZD-3293、MK-8931、E-2609 和ALZ-2002 四種藥物。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí),小分子β分泌酶抑制劑確實(shí)可減少腦脊液β-淀粉樣蛋白。目前,這幾種藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[43]。

    2.2.1.2 γ分泌酶 同樣,γ分泌酶是APP 異常代謝途徑中另一個(gè)關(guān)鍵酶,在此途徑中,它催化C99 裂解產(chǎn)生Aβ,因此,通過(guò)抑制γ分泌酶的活性可顯著減少Aβ生成。semagacestat 是一種小分子γ分泌酶抑制劑[44],在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有改善AD 患者的認(rèn)知能力,增加劑量后甚至出現(xiàn)認(rèn)知功能惡化,于是在2010 年停止了它的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[45]。Tarenflurbil 已經(jīng)被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)γ分泌酶活性來(lái)減少Aβ的水平,但與安慰劑相比,在III 期臨床試驗(yàn)近1 700 名患者中,患者的認(rèn)知能力并沒(méi)有得到改善[46]。γ分泌酶不僅是Aβ形成的第二個(gè)關(guān)鍵酶,同時(shí)它在Notch 傳導(dǎo)通路中也起著重要作用,所以應(yīng)用γ分泌酶抑制劑會(huì)對(duì)正常細(xì)胞生理功能產(chǎn)生影響,藥物begacestat 則減弱了抑制劑對(duì)此通路的影響[47]。

    2.2.2 Aβ免疫治療

    此法是指向AD 患者體內(nèi)注射β淀粉樣蛋白疫苗,經(jīng)機(jī)體免疫過(guò)程來(lái)清除腦內(nèi)積聚的Aβ,減小甚至使老年斑消失。AN1792 疫苗是最初應(yīng)用于人類主動(dòng)免疫臨床試驗(yàn)的疫苗,因其約有6%的受試者患有腦膜腦炎被迫停止實(shí)驗(yàn)。目前主動(dòng)免疫疫苗以CAD106 為代表,它激活β淀粉樣蛋白特異抗體作用較強(qiáng)[48]。隨后發(fā)現(xiàn),在少數(shù)患有輕度至中度AD 的患者中靜脈注射含有Aβ被動(dòng)免疫抗體的免疫球蛋白也是安全和可能有效的,例如solanezumab 是一種被動(dòng)免疫單克隆抗體,它針對(duì)淀粉樣蛋白的IgG1 抗體,能增加可溶性淀粉樣蛋白的清除率。與使用安慰劑的患者比較,它可緩解患者認(rèn)知能力和功能下降,其于2012 年在輕度至中度AD 患者中完成了兩次Ⅲ期臨床試驗(yàn),然而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)延緩AD發(fā)展的證據(jù)[49]。

    2.2.3 Tau 蛋白靶向治療

    Tau 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)表達(dá),對(duì)維持微管穩(wěn)定性至關(guān)重要,它可以通過(guò)調(diào)節(jié)微管而影響神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。目前處于臨床試驗(yàn)階段的以Tau 為作用靶點(diǎn)的藥物作用機(jī)制包括:預(yù)防Tau 過(guò)度磷酸化以及增強(qiáng)微管穩(wěn)定性[50]。研究表明,鋰鹽和丙戊酸可減輕Tau 磷酸化的程度,其作用機(jī)制可能是:糖原合成酶激酶3 是機(jī)體中重要的磷酸化酶,它參與眾多底物,包括Tau 蛋白的磷酸化,當(dāng)GSK-3 活性異常增高時(shí),會(huì)造成Tau 蛋白過(guò)度磷酸化。丙戊酸鈉和碳酸鋰是GSK-3 的抑制劑,它們可以通過(guò)抑制此激酶活性達(dá)到減弱Tau 磷酸化的目的[51],但這些藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未顯示有利效應(yīng)。最近,一項(xiàng)針對(duì)Tau 聚集抑制劑亞甲藍(lán)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,在應(yīng)用亞甲藍(lán)治療50 周后,輕度和中度AD 患者的認(rèn)知能力都有輕微改善。它可對(duì)Tau 蛋白組裝過(guò)程形成干擾,進(jìn)而抑制Tau 蛋白聚集,再加上它能減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生及其還原性,亞甲藍(lán)顯示出巨大優(yōu)勢(shì),計(jì)劃繼續(xù)開(kāi)展其Ⅲ期臨床試驗(yàn)[52]。

    2.2.4 針對(duì)線粒體病變的抗氧化治療

    線粒體是細(xì)胞存活的基礎(chǔ),它不僅參與細(xì)胞中的能量轉(zhuǎn)換,同時(shí)還與鈣離子穩(wěn)態(tài)、活性氧簇產(chǎn)生和消除有關(guān)。近年來(lái)研究顯示,線粒體病變也可能是AD 的發(fā)病機(jī)制[53],所以針對(duì)線粒體病變的藥物應(yīng)運(yùn)而生。泛醌,也就是輔酶Q10,是一種能夠在電子傳遞鏈穿梭的小分子還原物質(zhì),多個(gè)試驗(yàn)表明泛醌可能存在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。作為一種抗氧化劑,它能減少腦內(nèi)H2O2和 O2-的產(chǎn)生,減少活性氧對(duì)線粒體所造成的應(yīng)激損傷,從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。MitoQ 即是以此為基礎(chǔ)藥物,能夠迅速進(jìn)入線粒體發(fā)揮其還原作用,可能對(duì)AD發(fā)展有緩解作用[54]。

    2.2.5 神經(jīng)保護(hù)治療

    硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)是在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)氧化應(yīng)激功能的蛋白。有研究表明,當(dāng)雌激素作為神經(jīng)保護(hù)劑使用后,可以減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)TXNIP 的表達(dá),減緩神經(jīng)損傷,使AD 患者發(fā)病率有所降低[55],這似乎為治療AD 提供了另一種思路。然而在臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)輕中度AD 患者有較大治療作用[56]。

    2.2.6 抗炎藥物治療

    研究表明AD 患者腦內(nèi)炎癥早有發(fā)生,這使得AD患者抗炎藥物治療成為可能。非甾體類抗炎藥(nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是臨床上應(yīng)用廣泛的抗炎藥物,有研究表明,抗炎因子白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4)可促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,MG)加速淀粉樣蛋白的清除[57],減輕對(duì)腦神經(jīng)元的損傷,患者在使用阿司匹林后,可使體內(nèi)IL-4表達(dá)水平較對(duì)照組升高[58],從而起到延緩AD 進(jìn)程作用。甾體類抗炎藥可加重患者認(rèn)知能力下降,并未能引起廣泛關(guān)注。

    2.2.7 金屬離子螯合治療

    研究表明,AD 患者腦中銅離子、鐵離子濃度發(fā)生明顯改變,且有證據(jù)表明淀粉樣蛋白沉積是由于多種金屬離子尤其是銅離子和鐵離子的異常相互作用所引起的[59],Tau 蛋白過(guò)度磷酸化也與金屬離子有關(guān)。所以金屬離子螯合劑可能對(duì)AD 患者產(chǎn)生有利影響。例如,HLA-20、M-30、LR-90 和氯喹等化合物,螯合金屬離子不僅具有減輕神經(jīng)細(xì)胞損害的作用,還通過(guò)其他機(jī)制對(duì)AD 產(chǎn)生有利影響[60],所以,此類藥物具有良好的應(yīng)用前景。

    2.2.8 降糖藥物治療

    胰島素是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子,所以,維持腦內(nèi)胰島素水平正常對(duì)于AD 治療可能有益。胰島素相關(guān)樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)對(duì)胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用,它可以維持血糖和胰島素之間的平衡,促進(jìn)胰島素生成。值得注意的是,腦內(nèi)存在大量GLP-1R,這就使GLP-1 可能成為治療AD 的有效藥物[61]。另外,DDP-4 抑制劑也有類似機(jī)制:DDP-4 催化GLP-1 的代謝,DDP-4 抑制劑可能通過(guò)抑制DDP-4的活性來(lái)減少GLP-1 的分解,間接增加其進(jìn)入腦內(nèi)的量[62],發(fā)揮GLP-1 的神經(jīng)保護(hù)作用。

    2.2.9 中藥治療

    中藥治療AD 歷史悠久,它可以從多個(gè)方面、多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)機(jī)制、按照多種原則發(fā)揮作用。例如人參所含有的人參皂苷有很好的延緩衰老作用,白藜蘆醇對(duì)人體有很好抗炎作用,何首烏的有效成分二苯乙烯苷可以減少神經(jīng)元丟失等[63]。這些中藥的效應(yīng)與AD 致病機(jī)制不謀而合,再加上中藥不良反應(yīng)少而小,因此中藥治療AD 有很大發(fā)展前景。

    考慮到癡呆癥發(fā)病率不斷上升和現(xiàn)有藥物的治療效果并不理想,開(kāi)發(fā)新藥和實(shí)施新的治療方法迫在眉睫。近年來(lái),關(guān)于治療阿爾茨海默病藥物研究如火如荼,有些藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)令人鼓舞,但也必須謹(jǐn)慎對(duì)待。希望隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)和生化生物標(biāo)記的不斷發(fā)展,以及對(duì)相關(guān)病理過(guò)程更加深入的了解,在不遠(yuǎn)的將來(lái)治愈AD 成為可能。此外,我們?cè)谥委熇夏臧V呆癥患者時(shí)必須保持全面性和整體性,不能僅僅關(guān)注藥物治療效果,同時(shí)還要關(guān)注如何減少對(duì)此類患者生理和心理的損害。

    就目前而言,大多數(shù)療法都是在患者病理改變已經(jīng)發(fā)生并較為明顯后才建立起來(lái)的,但是越來(lái)越多的證據(jù)表明,與AD 相關(guān)的病理改變?cè)诎V呆癥狀表現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生改變[64],并且AD 的治療窗口也可能在這一時(shí)期。所以采用準(zhǔn)確的早期診斷技術(shù)和新的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要,這有助于實(shí)現(xiàn)使用藥物治療早期的AD,并控制病情進(jìn)展。

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