• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    阿爾茨海默病的藥物治療研究進(jìn)展

    2020-12-25 06:22:57楊旭華沈麗霞郝軍榮
    神經(jīng)藥理學(xué)報(bào) 2020年3期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)磷酸化抑制劑

    楊旭華 杜 爽 沈麗霞 郝軍榮

    河北北方學(xué)院藥學(xué)系,河北省神經(jīng)藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,張家口,075000,中國(guó)

    癡呆是認(rèn)知能力下降的通稱,癡呆有多種類型,其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)約占癡呆總數(shù)的75%。AD 是一種起病隱匿以持續(xù)性發(fā)展為特點(diǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性的疾病,主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、行為障礙以及精神癥狀等,其嚴(yán)重程度足以影響人們的正常生活。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)已有AD 患者400 萬(wàn)左右,65 歲以上老年人的發(fā)病率約為4%[1]。然而,AD的發(fā)病機(jī)制未明。有研究證實(shí),AD 患者腦組織萎縮明顯,特別是與記憶有關(guān)的海馬區(qū)和前腦基底部有神經(jīng)元的丟失,AD 患者雙側(cè)海馬與多個(gè)腦區(qū)間的功能連接顯著降低[2],其病理改變主要表現(xiàn)為由Aβ沉積形成的老年斑以及Tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成的纖維纏結(jié)。就目前研究而言,藥物治療是AD 最有可能成功的方法。

    隨著人口老齡化的發(fā)展,AD 的患者日益增多,由此造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)也愈來(lái)愈重。近年來(lái),關(guān)于治療AD的藥物臨床研究蓬勃發(fā)展,但由于其發(fā)病機(jī)制尚未明確,導(dǎo)致治愈率低于0.5%[3]。目前,獲得FDA 批準(zhǔn)的可應(yīng)用于AD 治療的方案僅有5 種,涉及的藥物僅包括N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體阻滯劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑(ace-tylcholine esterase inhibitors,AChEI)兩類藥物,但這些藥物的作用并不理想,它們只能減輕癥狀,并不能使病情得到控制,不能根治疾病,甚至不能延緩疾病的發(fā)展,所以研制特效藥迫在眉睫。在這篇綜述中,闡述了可能的發(fā)病機(jī)制,根據(jù)這些可能的發(fā)病機(jī)制分析了可能有效的治療藥物。

    1 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制

    AD 的發(fā)病可能受多重因素影響,目前研究較多的是神經(jīng)通路退行性病變,當(dāng)今和未來(lái)可能的治療方案都是基于藥物對(duì)這一通路的作用而開(kāi)展的。

    1.1 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)

    直到20 世紀(jì)90 年代老年癡呆癥的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)才引起人們的注意,這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為在AD 病理發(fā)展中,淀粉樣蛋白起著主要作用,而中樞對(duì)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的異常處置會(huì)產(chǎn)生大量β淀粉樣蛋白(amyloid β peptide,Aβ),從而引起Aβ大量堆積,進(jìn)而發(fā)展成為AD[4]。正常情況下APP 經(jīng)α途徑分解,不會(huì)產(chǎn)生Aβ,但當(dāng)APP 或者PS1基因發(fā)生突變時(shí),APP 分解則會(huì)產(chǎn)生大量Aβ,且機(jī)體并不能將其完全清除,造成Aβ堆積[5]。Aβ可引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡、引起腦內(nèi)能量代謝障礙、氧化損傷加重以及加速tau 蛋白異常磷酸化等,海馬區(qū)出現(xiàn)淀粉樣斑塊以及由過(guò)度磷酸化的tau 蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)[6],最終使患者神經(jīng)退行性變。

    1.2 Tau 蛋白假設(shè)

    微管參與構(gòu)成神經(jīng)元的基本骨架,是物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹匾ǖ?,而Tau 蛋白通常在維持微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定中發(fā)揮著極為重要的作用[7]。Tau 蛋白過(guò)度磷酸化使微管蛋白穩(wěn)定性降低,可加速其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成NFT 團(tuán)塊。這些纏結(jié)能夠妨礙蛋白執(zhí)行正常功能,從而損害神經(jīng)元[8]。此外,還有研究表明,毒性Tau蛋白可以通過(guò)反饋循環(huán)機(jī)制來(lái)增加Aβ的生產(chǎn)[9]。

    1.3 膽堿能假設(shè)

    AD 的首次突破發(fā)生在20 世紀(jì)70 年代,Maloney和Davies 的研究表明AD 患者大腦中膽堿能系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致膽堿能缺陷,加上乙酰膽堿在記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用,促進(jìn)了AD 的膽堿能假說(shuō)的形成,并為大多數(shù)人所接受[10],在這一假說(shuō)基礎(chǔ)上產(chǎn)生了在AD治療上聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑的治療方案。膽堿酯酶阻斷劑抑制膽堿酯酶的活性,從而減少突觸間隙中乙酰膽堿的降解,增強(qiáng)突觸間的信息傳遞。

    1.4 興奮性氨基酸中毒

    興奮性毒性,系指神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度暴露于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸,或由于過(guò)度刺激其NMDA 受體導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。谷氨酸興奮毒性是AD 進(jìn)行性發(fā)展的重要原因,它可以引起大量陽(yáng)離子內(nèi)流,尤其是Ca2+,Ca2+流入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致鈣超載嚴(yán)重,進(jìn)而損傷膽堿能神經(jīng)元,加速AD的發(fā)病進(jìn)程[11]。

    1.5 氧化應(yīng)激與自由基損傷假說(shuō)

    氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)H2O2、NO 等氧化物質(zhì)濃度超過(guò)抗氧化物濃度,致使機(jī)體內(nèi)氧化作用強(qiáng)于還原作用的一種機(jī)體失衡,它可引起腦中神經(jīng)元細(xì)胞膜上脂質(zhì)成分氧化,造成神經(jīng)組織損傷。研究表明,當(dāng)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激嚴(yán)重時(shí),會(huì)引起多種物質(zhì)代謝異常,如它可氧化DNA、RNA 造成損傷;增強(qiáng)Tau 磷酸化形成纏結(jié);損傷線粒體功能等,這些氧化應(yīng)激損傷均會(huì)促進(jìn)AD 的進(jìn)程[12]。

    1.6 其他重要的病因機(jī)制

    1.6.1 血管疾病

    通常我們認(rèn)為血管疾病是血管性癡呆發(fā)展的潛在病理因素,鑒于AD 與血管性癡呆之間存在著明顯的重疊現(xiàn)象[13],所以我們推斷血管疾病也可能是導(dǎo)致AD 的重要病理基礎(chǔ)。血管危險(xiǎn)因素,例如吸煙飲酒、高BMI、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和房顫等均會(huì)增加患AD 的風(fēng)險(xiǎn)[14]。另外,研究發(fā)現(xiàn),腦淀粉樣血管病變和蛋白質(zhì)高強(qiáng)度病變這兩種病理變化在AD 患者中很常見(jiàn)[15],高血壓患者長(zhǎng)期慢性灌注不足導(dǎo)致大腦血氧濃度降低,這可能引發(fā)腦內(nèi)自由基氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。高血壓還與AD 患者腦內(nèi)的NFTs 形成發(fā)展有關(guān)[17]。因此,血管疾病可能通過(guò)增加NFTs 的形成或減少它從大腦中的清除直接影響AD 的發(fā)展進(jìn)程[18]。鑒于這些發(fā)現(xiàn),可以得出結(jié)論,在臨床治療中控制血管危險(xiǎn)因素和預(yù)防血管病變可能減緩AD 患者認(rèn)知能力下降,然而,目前并沒(méi)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這一結(jié)論[19]。

    1.6.2 糖尿病和高胰島素血癥

    流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病和AD 之間存在一種明確的聯(lián)系[20],胰島素調(diào)節(jié)障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素代謝異常會(huì)明顯影響AD 進(jìn)程[21],AD 的“3 型糖尿病”之稱由此而來(lái)。AD 患者腦內(nèi)胰島素代謝功能紊亂、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常[22],同時(shí),有研究表明,AD 患者的腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中的胰島素水平較正常人低[23]??赡苁怯捎贏D 患者外周高胰島素血癥和過(guò)飽和超過(guò)生理水平,導(dǎo)致腦脊液中胰島素的水平降低[24]。機(jī)體發(fā)生適應(yīng)性改變引起腦中胰島素降解酶分泌減少,而這種酶在調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的清除中發(fā)揮重要作用。另外,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少也可能反饋性增強(qiáng)GSK-3 的活性,加速Tau 蛋白磷酸化,促進(jìn)NFTs 的形成[25]。這些發(fā)現(xiàn)得出了一種結(jié)論,即用于治療糖尿病的藥物可能影響胰島素降解酶分泌,有益于緩解AD患者的病理生理改變,使降糖藥物應(yīng)用于AD 治療成為可能[26]。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素治療輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive disorder,MCI)和AD 的研究,是基于此機(jī)制進(jìn)行的[27]。

    1.6.3 載脂蛋白基因

    載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)基因存在Apoe4等位基因,它主要編碼其中一種參與膽固醇代謝和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白,已被確定為AD 的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[28]。研究發(fā)現(xiàn),攜帶一個(gè)Apoe4 等位基因的個(gè)體發(fā)生AD 的幾率是普通個(gè)體的三倍,而攜帶兩個(gè)等位基因的個(gè)體發(fā)生AD 的幾率為普通個(gè)體的14.9 倍[29]。Apoe4 增加AD的風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚,可能是通過(guò)影響Aβ的聚合和清除,從而導(dǎo)致Aβ沉積的發(fā)生。有學(xué)者提出,可以通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障上的載脂蛋白相關(guān)受體影響Aβ清除從而達(dá)到治療AD 的目的?;诖藱C(jī)制,我們還可能將Apoe4 轉(zhuǎn)化為Apoe3 或通過(guò)調(diào)節(jié)Apoe4 水平來(lái)治療AD,但目前在這方面臨床試驗(yàn)很少,未能提供充分依據(jù)[30]。

    1.6.4 神經(jīng)炎癥

    神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種炎癥反應(yīng),它以膠質(zhì)細(xì)胞的積聚為特征,它似乎是AD 患者神經(jīng)退行性病變中的一個(gè)中心事件[31]。膠質(zhì)細(xì)胞聚集會(huì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,使AD 患者腦內(nèi)損傷進(jìn)一步加重[32]。在20 世紀(jì)90 年代,開(kāi)創(chuàng)性的流行病學(xué)證據(jù)表明抗炎藥物可能對(duì)AD 有保護(hù)作用,然而經(jīng)過(guò)大量數(shù)據(jù)分析,與安慰劑相比,非甾體抗炎藥和阿司匹林對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)AD 癥狀的患者沒(méi)有任何益處[33];然而,一些證據(jù)表明萘普生可能在健康老年人的AD 預(yù)防中發(fā)揮作用[34]。其原因可能是AD 的治療窗口出現(xiàn)在疾病過(guò)程的早期,若癡呆癥狀已經(jīng)出現(xiàn),可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了治療時(shí)機(jī)[35]。

    2 AD 的治療藥物

    目前臨床上使用的藥物僅可以通過(guò)緩解AD 的發(fā)展來(lái)減慢患者生活質(zhì)量的下降速度,不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷或終止疾病進(jìn)程是這類藥物的最大缺陷。人口老齡化已是全球問(wèn)題,目前臨床上缺乏治療AD 的特效藥物是亟需解決的全球性醫(yī)療問(wèn)題。

    2.1 經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療AD 的藥物

    2.1.1 膽堿酯酶抑制劑

    此類藥物可以明顯抑制膽堿酯酶的活性,減弱乙酰膽堿的代謝,主要通過(guò)增加突觸間神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的含量來(lái)發(fā)揮其抗AD 作用,另外,它還能減少淀粉樣蛋白在腦內(nèi)沉積。他克林于1993 年首次應(yīng)用于臨床,它對(duì)血漿中和組織中AChE 均有抑制作用,且易于透過(guò)血腦屏障(blood brain barrier,BBB),在腦中發(fā)揮作用,改善患者認(rèn)知能力,但由于其肝臟毒性大,臨床應(yīng)用受到限制[36]。多奈哌齊、利瓦斯替明和加蘭他敏緊隨其后,因多奈哌齊耐受性較好,所以目前臨床常用多奈哌齊。通常以記憶力改善、中樞乙酰膽堿含量增加、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)為藥物療效評(píng)判指標(biāo)。用短時(shí)的精神狀態(tài)表(如微型精神狀態(tài)檢查)來(lái)評(píng)判療效是沒(méi)有意義的,因?yàn)檫@些表并不能檢測(cè)臨床相關(guān)的變化。多奈哌齊較他克林的AChE 選擇性高、親和力強(qiáng),并且?guī)缀鯚o(wú)肝功能損傷的報(bào)道,在AD 治療中發(fā)揮著極為重要的作用[37]。多奈哌齊的初始劑量為晚上5 mg,如果耐受良好,一個(gè)月后可逐步增加到10 mg[38]。如果連續(xù)用藥三個(gè)月而無(wú)明顯改善,應(yīng)該停止使用,避免不必要人力財(cái)力的浪費(fèi)。常見(jiàn)的副作用是一過(guò)性胃腸道刺激反應(yīng)、倦怠及肌肉痙攣,所有患者在開(kāi)始使用膽堿酯酶抑制劑之前都應(yīng)該進(jìn)行心電圖檢查,因?yàn)樗谢几]房結(jié)綜合征和其他傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn)。患有消化性或十二指腸潰瘍病史的人應(yīng)謹(jǐn)慎使用膽堿酯酶抑制劑。少數(shù)患者在使用藥物時(shí)可能表現(xiàn)出認(rèn)知能力的急性惡化或者易怒現(xiàn)象,如果出現(xiàn)這種情況,應(yīng)立即停藥。

    2.1.2 NMDA 受體拮抗劑

    NMDA 受體是與AD 聯(lián)系最為密切的受體,當(dāng)興奮性氨基酸作用于此受體時(shí),可引起大量陽(yáng)離子尤其是鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡丟失。美金剛是興奮性氨基酸受體拮抗劑,可以無(wú)競(jìng)爭(zhēng)地阻斷NMDA 受體[39],它可以防止神經(jīng)細(xì)胞鈣離子超載而造成的損傷,由此防止神經(jīng)元丟失來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,并能夠幫助受損神經(jīng)元恢復(fù)功能來(lái)改善癥狀。美金剛起始劑量是5 mg·d-1,每周可增加劑量5 mg,最大劑量為20 mg·d-1[38]。美金剛的耐受性好,與AChEI 相比,其副作用更少,但也可能出現(xiàn)頭暈頭痛、意識(shí)混沌和幻覺(jué)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

    目前美金剛主要用于中度至重度AD 中,并有適度的好處,但其應(yīng)用于輕度AD 是否有較好療效仍在辯證中[40]。此外,在多奈哌齊單藥治療中添加美金剛可能對(duì)AD 中期或認(rèn)知功能惡化的患者有益[41]。

    以上兩類藥物是經(jīng)批準(zhǔn)、代表了目前治療效果最好的抗AD 藥物,但它們總體治療效果不佳以及不能改變神經(jīng)退行性變的病理過(guò)程,促使著我們加強(qiáng)對(duì)新藥的研發(fā)。

    2.2 潛在的藥物治療方案

    2.2.1 抗淀粉樣蛋白治療

    腦中β淀粉樣蛋白堆積過(guò)多是AD 患者特有病理特征,臨床上對(duì)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的研究一直備受關(guān)注,但其實(shí)驗(yàn)結(jié)果大都不盡人意。淀粉樣前體蛋白APP 分解過(guò)程存在三個(gè)作用靶點(diǎn):Aβ以及APP 異常裂解所涉及的β分泌酶和γ分泌酶[42]。

    2.2.1.1 β分泌酶 C-末端片段C99 是β淀粉樣蛋白的前體物質(zhì),在APP 異常代謝途徑中,APP 經(jīng)由β分泌酶裂解生成C99,所以β分泌酶的是產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶,抑制該酶活性可以降低C99 的產(chǎn)生,大大降低腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的含量。目前針對(duì)β分泌酶的藥物主要包括AZD-3293、MK-8931、E-2609 和ALZ-2002 四種藥物。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí),小分子β分泌酶抑制劑確實(shí)可減少腦脊液β-淀粉樣蛋白。目前,這幾種藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[43]。

    2.2.1.2 γ分泌酶 同樣,γ分泌酶是APP 異常代謝途徑中另一個(gè)關(guān)鍵酶,在此途徑中,它催化C99 裂解產(chǎn)生Aβ,因此,通過(guò)抑制γ分泌酶的活性可顯著減少Aβ生成。semagacestat 是一種小分子γ分泌酶抑制劑[44],在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有改善AD 患者的認(rèn)知能力,增加劑量后甚至出現(xiàn)認(rèn)知功能惡化,于是在2010 年停止了它的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[45]。Tarenflurbil 已經(jīng)被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)γ分泌酶活性來(lái)減少Aβ的水平,但與安慰劑相比,在III 期臨床試驗(yàn)近1 700 名患者中,患者的認(rèn)知能力并沒(méi)有得到改善[46]。γ分泌酶不僅是Aβ形成的第二個(gè)關(guān)鍵酶,同時(shí)它在Notch 傳導(dǎo)通路中也起著重要作用,所以應(yīng)用γ分泌酶抑制劑會(huì)對(duì)正常細(xì)胞生理功能產(chǎn)生影響,藥物begacestat 則減弱了抑制劑對(duì)此通路的影響[47]。

    2.2.2 Aβ免疫治療

    此法是指向AD 患者體內(nèi)注射β淀粉樣蛋白疫苗,經(jīng)機(jī)體免疫過(guò)程來(lái)清除腦內(nèi)積聚的Aβ,減小甚至使老年斑消失。AN1792 疫苗是最初應(yīng)用于人類主動(dòng)免疫臨床試驗(yàn)的疫苗,因其約有6%的受試者患有腦膜腦炎被迫停止實(shí)驗(yàn)。目前主動(dòng)免疫疫苗以CAD106 為代表,它激活β淀粉樣蛋白特異抗體作用較強(qiáng)[48]。隨后發(fā)現(xiàn),在少數(shù)患有輕度至中度AD 的患者中靜脈注射含有Aβ被動(dòng)免疫抗體的免疫球蛋白也是安全和可能有效的,例如solanezumab 是一種被動(dòng)免疫單克隆抗體,它針對(duì)淀粉樣蛋白的IgG1 抗體,能增加可溶性淀粉樣蛋白的清除率。與使用安慰劑的患者比較,它可緩解患者認(rèn)知能力和功能下降,其于2012 年在輕度至中度AD 患者中完成了兩次Ⅲ期臨床試驗(yàn),然而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)延緩AD發(fā)展的證據(jù)[49]。

    2.2.3 Tau 蛋白靶向治療

    Tau 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)表達(dá),對(duì)維持微管穩(wěn)定性至關(guān)重要,它可以通過(guò)調(diào)節(jié)微管而影響神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。目前處于臨床試驗(yàn)階段的以Tau 為作用靶點(diǎn)的藥物作用機(jī)制包括:預(yù)防Tau 過(guò)度磷酸化以及增強(qiáng)微管穩(wěn)定性[50]。研究表明,鋰鹽和丙戊酸可減輕Tau 磷酸化的程度,其作用機(jī)制可能是:糖原合成酶激酶3 是機(jī)體中重要的磷酸化酶,它參與眾多底物,包括Tau 蛋白的磷酸化,當(dāng)GSK-3 活性異常增高時(shí),會(huì)造成Tau 蛋白過(guò)度磷酸化。丙戊酸鈉和碳酸鋰是GSK-3 的抑制劑,它們可以通過(guò)抑制此激酶活性達(dá)到減弱Tau 磷酸化的目的[51],但這些藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未顯示有利效應(yīng)。最近,一項(xiàng)針對(duì)Tau 聚集抑制劑亞甲藍(lán)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,在應(yīng)用亞甲藍(lán)治療50 周后,輕度和中度AD 患者的認(rèn)知能力都有輕微改善。它可對(duì)Tau 蛋白組裝過(guò)程形成干擾,進(jìn)而抑制Tau 蛋白聚集,再加上它能減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生及其還原性,亞甲藍(lán)顯示出巨大優(yōu)勢(shì),計(jì)劃繼續(xù)開(kāi)展其Ⅲ期臨床試驗(yàn)[52]。

    2.2.4 針對(duì)線粒體病變的抗氧化治療

    線粒體是細(xì)胞存活的基礎(chǔ),它不僅參與細(xì)胞中的能量轉(zhuǎn)換,同時(shí)還與鈣離子穩(wěn)態(tài)、活性氧簇產(chǎn)生和消除有關(guān)。近年來(lái)研究顯示,線粒體病變也可能是AD 的發(fā)病機(jī)制[53],所以針對(duì)線粒體病變的藥物應(yīng)運(yùn)而生。泛醌,也就是輔酶Q10,是一種能夠在電子傳遞鏈穿梭的小分子還原物質(zhì),多個(gè)試驗(yàn)表明泛醌可能存在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。作為一種抗氧化劑,它能減少腦內(nèi)H2O2和 O2-的產(chǎn)生,減少活性氧對(duì)線粒體所造成的應(yīng)激損傷,從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。MitoQ 即是以此為基礎(chǔ)藥物,能夠迅速進(jìn)入線粒體發(fā)揮其還原作用,可能對(duì)AD發(fā)展有緩解作用[54]。

    2.2.5 神經(jīng)保護(hù)治療

    硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)是在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)氧化應(yīng)激功能的蛋白。有研究表明,當(dāng)雌激素作為神經(jīng)保護(hù)劑使用后,可以減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)TXNIP 的表達(dá),減緩神經(jīng)損傷,使AD 患者發(fā)病率有所降低[55],這似乎為治療AD 提供了另一種思路。然而在臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)輕中度AD 患者有較大治療作用[56]。

    2.2.6 抗炎藥物治療

    研究表明AD 患者腦內(nèi)炎癥早有發(fā)生,這使得AD患者抗炎藥物治療成為可能。非甾體類抗炎藥(nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是臨床上應(yīng)用廣泛的抗炎藥物,有研究表明,抗炎因子白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4)可促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,MG)加速淀粉樣蛋白的清除[57],減輕對(duì)腦神經(jīng)元的損傷,患者在使用阿司匹林后,可使體內(nèi)IL-4表達(dá)水平較對(duì)照組升高[58],從而起到延緩AD 進(jìn)程作用。甾體類抗炎藥可加重患者認(rèn)知能力下降,并未能引起廣泛關(guān)注。

    2.2.7 金屬離子螯合治療

    研究表明,AD 患者腦中銅離子、鐵離子濃度發(fā)生明顯改變,且有證據(jù)表明淀粉樣蛋白沉積是由于多種金屬離子尤其是銅離子和鐵離子的異常相互作用所引起的[59],Tau 蛋白過(guò)度磷酸化也與金屬離子有關(guān)。所以金屬離子螯合劑可能對(duì)AD 患者產(chǎn)生有利影響。例如,HLA-20、M-30、LR-90 和氯喹等化合物,螯合金屬離子不僅具有減輕神經(jīng)細(xì)胞損害的作用,還通過(guò)其他機(jī)制對(duì)AD 產(chǎn)生有利影響[60],所以,此類藥物具有良好的應(yīng)用前景。

    2.2.8 降糖藥物治療

    胰島素是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子,所以,維持腦內(nèi)胰島素水平正常對(duì)于AD 治療可能有益。胰島素相關(guān)樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)對(duì)胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用,它可以維持血糖和胰島素之間的平衡,促進(jìn)胰島素生成。值得注意的是,腦內(nèi)存在大量GLP-1R,這就使GLP-1 可能成為治療AD 的有效藥物[61]。另外,DDP-4 抑制劑也有類似機(jī)制:DDP-4 催化GLP-1 的代謝,DDP-4 抑制劑可能通過(guò)抑制DDP-4的活性來(lái)減少GLP-1 的分解,間接增加其進(jìn)入腦內(nèi)的量[62],發(fā)揮GLP-1 的神經(jīng)保護(hù)作用。

    2.2.9 中藥治療

    中藥治療AD 歷史悠久,它可以從多個(gè)方面、多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)機(jī)制、按照多種原則發(fā)揮作用。例如人參所含有的人參皂苷有很好的延緩衰老作用,白藜蘆醇對(duì)人體有很好抗炎作用,何首烏的有效成分二苯乙烯苷可以減少神經(jīng)元丟失等[63]。這些中藥的效應(yīng)與AD 致病機(jī)制不謀而合,再加上中藥不良反應(yīng)少而小,因此中藥治療AD 有很大發(fā)展前景。

    考慮到癡呆癥發(fā)病率不斷上升和現(xiàn)有藥物的治療效果并不理想,開(kāi)發(fā)新藥和實(shí)施新的治療方法迫在眉睫。近年來(lái),關(guān)于治療阿爾茨海默病藥物研究如火如荼,有些藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)令人鼓舞,但也必須謹(jǐn)慎對(duì)待。希望隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)和生化生物標(biāo)記的不斷發(fā)展,以及對(duì)相關(guān)病理過(guò)程更加深入的了解,在不遠(yuǎn)的將來(lái)治愈AD 成為可能。此外,我們?cè)谥委熇夏臧V呆癥患者時(shí)必須保持全面性和整體性,不能僅僅關(guān)注藥物治療效果,同時(shí)還要關(guān)注如何減少對(duì)此類患者生理和心理的損害。

    就目前而言,大多數(shù)療法都是在患者病理改變已經(jīng)發(fā)生并較為明顯后才建立起來(lái)的,但是越來(lái)越多的證據(jù)表明,與AD 相關(guān)的病理改變?cè)诎V呆癥狀表現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生改變[64],并且AD 的治療窗口也可能在這一時(shí)期。所以采用準(zhǔn)確的早期診斷技術(shù)和新的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要,這有助于實(shí)現(xiàn)使用藥物治療早期的AD,并控制病情進(jìn)展。

    猜你喜歡
    臨床試驗(yàn)磷酸化抑制劑
    抗疫中第一個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說(shuō)說(shuō)化濕敗毒方
    ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
    MAPK抑制因子對(duì)HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
    組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進(jìn)展
    磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進(jìn)展
    組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
    銅鉛分離新型鉛抑制劑研究
    金屬礦山(2013年11期)2013-03-11 16:55:05
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
    As2O3聯(lián)用華蟾素對(duì)K562細(xì)胞Bcr-Abl磷酸化的影響
    老熟妇乱子伦视频在线观看| 悠悠久久av| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 又粗又爽又猛毛片免费看| 免费看日本二区| 舔av片在线| 久久久久久九九精品二区国产| 国产在视频线在精品| 日韩欧美免费精品| 午夜影院日韩av| 搞女人的毛片| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产精华一区二区三区| 国产成人系列免费观看| 麻豆一二三区av精品| 精品久久久久久成人av| 成年女人毛片免费观看观看9| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 在线观看一区二区三区| 国产高清videossex| 久久伊人香网站| 欧美一级毛片孕妇| 女警被强在线播放| 日韩欧美精品免费久久 | 国产亚洲精品综合一区在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久香蕉国产精品| 无遮挡黄片免费观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产成人影院久久av| 波多野结衣巨乳人妻| 国产黄a三级三级三级人| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 午夜视频国产福利| 国产精品一及| 人妻久久中文字幕网| 母亲3免费完整高清在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 免费人成在线观看视频色| 欧美日韩乱码在线| 精品人妻1区二区| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久久久久久黄片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 757午夜福利合集在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 看片在线看免费视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩免费av在线播放| 精品福利观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲美女视频黄频| 亚洲国产欧美人成| 中亚洲国语对白在线视频| bbb黄色大片| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品野战在线观看| 手机成人av网站| 国产一区二区三区视频了| 日本与韩国留学比较| 91麻豆精品激情在线观看国产| a级毛片a级免费在线| 香蕉丝袜av| 久久性视频一级片| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 女警被强在线播放| 国产亚洲欧美98| 欧美一级毛片孕妇| 欧美极品一区二区三区四区| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产亚洲欧美98| 美女高潮的动态| 深爱激情五月婷婷| 国产成人福利小说| 婷婷六月久久综合丁香| 老汉色∧v一级毛片| 在线观看66精品国产| 日韩欧美在线乱码| 免费人成在线观看视频色| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| a级一级毛片免费在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 级片在线观看| 在线观看日韩欧美| 男女之事视频高清在线观看| 丰满的人妻完整版| 少妇人妻精品综合一区二区 | bbb黄色大片| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产野战对白在线观看| 国产野战对白在线观看| 黄色女人牲交| 国产成年人精品一区二区| 色综合站精品国产| 久久精品国产清高在天天线| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久久久久久久大av| 国产精品,欧美在线| 亚洲精品色激情综合| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品不卡国产一区二区三区| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日本 av在线| 国产精品av视频在线免费观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日韩国内少妇激情av| 99久久精品一区二区三区| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美乱妇无乱码| 国产精品三级大全| 在线观看一区二区三区| 悠悠久久av| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品午夜福利视频在线观看一区| 麻豆国产av国片精品| a级毛片a级免费在线| 久久99热这里只有精品18| 国产精品国产高清国产av| 国产色婷婷99| 婷婷丁香在线五月| 高清毛片免费观看视频网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 亚洲激情在线av| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 熟女人妻精品中文字幕| 成年人黄色毛片网站| 久久6这里有精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 极品教师在线免费播放| 午夜福利在线观看吧| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产av不卡久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产av不卡久久| 色吧在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 宅男免费午夜| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲片人在线观看| 一进一出好大好爽视频| 国产一区二区在线av高清观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 男女床上黄色一级片免费看| 久久中文看片网| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲av电影在线进入| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲精华国产精华精| 毛片女人毛片| 最近在线观看免费完整版| 三级毛片av免费| 一级黄片播放器| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产精品爽爽va在线观看网站| 日本免费a在线| 中国美女看黄片| 欧美成狂野欧美在线观看| aaaaa片日本免费| www.熟女人妻精品国产| 级片在线观看| av专区在线播放| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲成人久久性| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美bdsm另类| 麻豆国产97在线/欧美| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品,欧美在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产成人福利小说| 久久6这里有精品| 久久草成人影院| 国产高清videossex| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日本一本二区三区精品| 国产色婷婷99| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 午夜久久久久精精品| 国产综合懂色| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产69精品久久久久777片| 操出白浆在线播放| 午夜精品在线福利| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲五月天丁香| 亚洲av第一区精品v没综合| АⅤ资源中文在线天堂| 免费电影在线观看免费观看| 香蕉av资源在线| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲精品色激情综合| 久久久久久久午夜电影| 午夜免费激情av| 国产成人aa在线观看| 很黄的视频免费| 亚洲成人久久爱视频| 免费看日本二区| 精品日产1卡2卡| 老司机福利观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 757午夜福利合集在线观看| netflix在线观看网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成年人精品一区二区| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美又色又爽又黄视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产一区在线观看成人免费| 久久精品国产清高在天天线| 欧美性感艳星| 欧美成人性av电影在线观看| 深爱激情五月婷婷| 观看美女的网站| 高清毛片免费观看视频网站| 免费在线观看亚洲国产| 欧美大码av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美成人a在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 男人舔女人下体高潮全视频| 色吧在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 久久6这里有精品| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品野战在线观看| 午夜两性在线视频| 久久亚洲精品不卡| 18禁美女被吸乳视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 99久久精品一区二区三区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 在线免费观看的www视频| 久久香蕉国产精品| 操出白浆在线播放| 亚洲在线观看片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品日产1卡2卡| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久这里只有精品中国| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久久久久九九精品二区国产| 天天添夜夜摸| 欧美极品一区二区三区四区| 精品福利观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99在线视频只有这里精品首页| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产野战对白在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 日本在线视频免费播放| 日本黄色视频三级网站网址| 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧美日韩福利视频一区二区| 9191精品国产免费久久| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产精品野战在线观看| 欧美日韩黄片免| 黄片小视频在线播放| 久久久久久久久久黄片| 国产一区在线观看成人免费| 欧美一区二区亚洲| 色视频www国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久精品91蜜桃| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲人成电影免费在线| 欧美高清成人免费视频www| 午夜免费成人在线视频| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美成人a在线观看| 国产视频内射| 看黄色毛片网站| 久久久久久九九精品二区国产| 免费av毛片视频| 国产成年人精品一区二区| 黄色视频,在线免费观看| 男插女下体视频免费在线播放| 国产亚洲欧美98| 99国产综合亚洲精品| 成人性生交大片免费视频hd| 啦啦啦韩国在线观看视频| ponron亚洲| 午夜亚洲福利在线播放| e午夜精品久久久久久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩乱码在线| 亚洲av不卡在线观看| 搞女人的毛片| 国产三级在线视频| 免费看美女性在线毛片视频| xxxwww97欧美| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩精品中文字幕看吧| 国产伦一二天堂av在线观看| 好男人电影高清在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产成人aa在线观看| 国产精品野战在线观看| 亚洲 国产 在线| 岛国视频午夜一区免费看| 麻豆国产97在线/欧美| 久久九九热精品免费| 日本一本二区三区精品| 一区二区三区高清视频在线| 欧美一区二区国产精品久久精品| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 中文字幕精品亚洲无线码一区| 看片在线看免费视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 真实男女啪啪啪动态图| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 久久亚洲真实| 国产色爽女视频免费观看| av中文乱码字幕在线| 精品久久久久久久末码| 窝窝影院91人妻| 一级a爱片免费观看的视频| 色播亚洲综合网| 怎么达到女性高潮| 欧美日本亚洲视频在线播放| 最后的刺客免费高清国语| 脱女人内裤的视频| 日本五十路高清| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品久久电影中文字幕| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲熟妇熟女久久| xxxwww97欧美| 激情在线观看视频在线高清| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久九九热精品免费| 99热精品在线国产| 日韩精品青青久久久久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 女人被狂操c到高潮| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲精品成人久久久久久| 嫩草影院入口| 男女那种视频在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲av电影在线进入| 老司机午夜福利在线观看视频| 日韩国内少妇激情av| 少妇人妻一区二区三区视频| 免费看十八禁软件| 国产成人a区在线观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| or卡值多少钱| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产毛片a区久久久久| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 国产在视频线在精品| 老汉色∧v一级毛片| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲精品456在线播放app | 欧美一区二区亚洲| 国产成人啪精品午夜网站| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲黑人精品在线| 一级毛片女人18水好多| 神马国产精品三级电影在线观看| 色播亚洲综合网| 国产成人av激情在线播放| 美女免费视频网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 18+在线观看网站| 午夜a级毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品免费一区二区三区在线| 很黄的视频免费| 黄色成人免费大全| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 桃色一区二区三区在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 久99久视频精品免费| 国产亚洲精品av在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美成狂野欧美在线观看| 18+在线观看网站| www.色视频.com| 国产97色在线日韩免费| 久久精品91蜜桃| 亚洲av熟女| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美在线黄色| 成年人黄色毛片网站| 欧美日本视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 免费观看的影片在线观看| 国产亚洲精品av在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日本一二三区视频观看| 麻豆一二三区av精品| 搡老岳熟女国产| 母亲3免费完整高清在线观看| 天堂影院成人在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久久精品大字幕| 搡老岳熟女国产| 亚洲人成电影免费在线| 欧美+日韩+精品| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产爱豆传媒在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 在线国产一区二区在线| 国产精品,欧美在线| 成人亚洲精品av一区二区| 免费看a级黄色片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 全区人妻精品视频| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品 国内视频| 天天一区二区日本电影三级| 久久香蕉国产精品| www.熟女人妻精品国产| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美黄色淫秽网站| 国产熟女xx| 精品国产美女av久久久久小说| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 午夜免费成人在线视频| 好男人在线观看高清免费视频| 999久久久精品免费观看国产| 国模一区二区三区四区视频| 手机成人av网站| 欧美在线一区亚洲| 少妇的逼水好多| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人av激情在线播放| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产久久久一区二区三区| 国产三级在线视频| 在线观看免费午夜福利视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| www.www免费av| 欧美精品啪啪一区二区三区| 免费观看人在逋| 日本熟妇午夜| 99国产综合亚洲精品| 中文资源天堂在线| 欧美一区二区亚洲| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 俄罗斯特黄特色一大片| 在线播放无遮挡| 露出奶头的视频| 99热这里只有是精品50| 国产精品,欧美在线| 在线播放国产精品三级| 久久人人精品亚洲av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产精品野战在线观看| 国产高清激情床上av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 三级毛片av免费| 亚洲成人久久性| 黄片大片在线免费观看| 国产精品国产高清国产av| 国产成人福利小说| 精品日产1卡2卡| 亚洲真实伦在线观看| 毛片女人毛片| 又紧又爽又黄一区二区| 日本a在线网址| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产主播在线观看一区二区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 嫩草影院入口| 国产在线精品亚洲第一网站| 激情在线观看视频在线高清| 90打野战视频偷拍视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲欧美日韩东京热| 88av欧美| 特大巨黑吊av在线直播| 美女免费视频网站| 中出人妻视频一区二区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 三级毛片av免费| 国产爱豆传媒在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 欧美区成人在线视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产精品三级大全| 日本一本二区三区精品| 色吧在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产视频内射| 久久久久久九九精品二区国产| 午夜精品在线福利| 99视频精品全部免费 在线| 久久亚洲真实| 国产精品乱码一区二三区的特点| 久久久久久久午夜电影| 欧美大码av| 草草在线视频免费看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲五月天丁香| 一级黄色大片毛片| 欧美zozozo另类| 老司机深夜福利视频在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 成人精品一区二区免费| 十八禁网站免费在线| 中文在线观看免费www的网站| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产精品久久久人人做人人爽| 午夜久久久久精精品| 色吧在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品久久久人人做人人爽| 色av中文字幕| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产亚洲欧美98| 日本与韩国留学比较| 国产麻豆成人av免费视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲成av人片免费观看| 日本黄色视频三级网站网址| 日本一二三区视频观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| tocl精华| 欧美日韩黄片免| 亚洲五月婷婷丁香| 国产老妇女一区| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 黄片小视频在线播放| 国产av一区在线观看免费| 草草在线视频免费看| 成人18禁在线播放| 免费av毛片视频| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲精品影视一区二区三区av| 午夜日韩欧美国产| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产成年人精品一区二区| 欧美一级a爱片免费观看看| 变态另类丝袜制服| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 欧美在线黄色| 成熟少妇高潮喷水视频| 午夜a级毛片| 国产综合懂色| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 婷婷丁香在线五月| 亚洲专区中文字幕在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 精品不卡国产一区二区三区| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 成年免费大片在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 两人在一起打扑克的视频| 色在线成人网| 欧美另类亚洲清纯唯美| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产高清三级在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 午夜视频国产福利| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品1区2区在线观看.| 一本一本综合久久| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 毛片女人毛片|