圍術(shù)期睡眠-覺醒節(jié)律影響因素的研究進展

李 慧 滕金亮

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，張家口，075000，中國

1 晝夜節(jié)律的形成

大多數(shù)生物的行為和生理都與地球的晝夜周期相協(xié)調(diào)，這種同步現(xiàn)象通過內(nèi)源性的“生物鐘”來實現(xiàn)，且由基因決定。生物鐘存在于人體內(nèi)大多數(shù)細胞中，它們可提供對細胞活動的時間控制［1］。在哺乳動物中，位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的一組神經(jīng)元是生物鐘的“主鐘”，主要由明暗循環(huán)調(diào)節(jié)，SCN 通過協(xié)調(diào)SCN 組織之外的外周時鐘的活動，從而控制整個生物水平上的晝夜節(jié)律［2］。晝夜節(jié)律的形成主要通過自主轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋環(huán)，在分子水平上的正負反饋產(chǎn)生。正常生理條件下，生物鐘的芳基碳氫化合物受體核易位體樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein-1，BMAL1）和晝夜運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）結(jié)合形成異源二聚體，轉(zhuǎn)運到晝夜節(jié)律蛋白同源物（period，PER）1、2，隱花色素（CRYptochrome，CRY）1 和CRY2、上游的增強子元件（E-box），激活PER 與CRY 的轉(zhuǎn)錄并進行翻譯形成正反饋。胞質(zhì)內(nèi)PER 和CRY 蛋白產(chǎn)物再結(jié)合成異源性二聚體，轉(zhuǎn)運到細胞核，使CLOCK/BMAL1 喪失活性，抑制PER-2 和CRY1-2 的轉(zhuǎn)錄，此過程為負反饋。CLOCK/BMAL1 啟動第二條環(huán)路，通過核受體Rev-Erbα、RORα的轉(zhuǎn)錄來抑制或激活BMAL1 的轉(zhuǎn)錄，由此構(gòu)成接近24 小時節(jié)律［3］。晝夜節(jié)律包括睡眠-覺醒節(jié)律、血壓節(jié)律、內(nèi)分泌節(jié)律、體溫節(jié)律，其中圍術(shù)期睡眠-覺醒節(jié)律最能體現(xiàn)出節(jié)律性，出現(xiàn)紊亂容易對機體產(chǎn)生損傷，影響手術(shù)效果，增加經(jīng)濟負擔(dān)、不利于術(shù)后快速康復(fù)。

2 睡眠-覺醒節(jié)律與SCN 的關(guān)系

在正常情況下大部分哺乳動物隨晝夜的變化的睡眠趨勢暗示了睡眠-覺醒節(jié)律的存在。睡眠-覺醒周會受到內(nèi)源性晝夜節(jié)律、睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)、外界環(huán)境因素的影響［4］。Borbely 的“Two Process Model”假說認為：由于睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律所占的主導(dǎo)地位不同，決定了睡眠的需求量。當(dāng)清醒時間達到一定程度，睡眠穩(wěn)態(tài)占領(lǐng)主導(dǎo)地位，使得前半夜保持一個穩(wěn)定水平，睡眠穩(wěn)態(tài)達到累積時間后，由晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)主導(dǎo)。二者的相互制約，形成睡眠-清醒節(jié)律［5］。從解剖學(xué)角度分析：SCN可能會通過特定的投射系統(tǒng)投射至相鄰的下室旁區(qū)腹側(cè)（ventral subparaventricular zone，vSPZ），SPZ 相 當(dāng)于SCN 的轉(zhuǎn)換站，增強應(yīng)答信號并繼續(xù)向丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hypothalamus，DMH）投射。最終DMH區(qū)域的谷氨酸能（glutamate）神經(jīng)元整合信號投射到外側(cè)下丘腦（lateral hypothalamic area，LHA）分泌食欲素（hypocretin/orexin），實現(xiàn)睡眠-覺醒之間轉(zhuǎn)換。SCN 神經(jīng)元投射到下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）促進褪黑素（melatonin，MT）和糖皮質(zhì)激素的合成分泌［4］。褪黑素分泌嚴格遵循晝夜節(jié)律的關(guān)系，也最能反映晝夜節(jié)律的波動。每個晝夜大約間隔24 小時，會出現(xiàn)3～5 個睡眠-覺醒周期［6］。圍術(shù)期的各種因素可能會影響生物鐘基因表達改變、改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、影響激素水平造成睡眠結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)失衡，出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥。

3 圍術(shù)期影響因素

3.1 不良情緒

由于對手術(shù)和疾病的未知性，使大多數(shù)患者產(chǎn)生緊張、焦慮等不良情緒，影響睡眠。長此以往容易造成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致節(jié)律睡眠穩(wěn)態(tài)失衡，節(jié)律改變。多巴胺通路在睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)中起作用［7］，可以情緒調(diào)節(jié)和睡眠節(jié)律之間相互作用［11］。同時多巴胺（dopamine，DA）能突觸傳遞的改變在許多精神疾病中很常見，這些疾病中情緒異常和睡眠異常同時存在。這就意味著情緒和睡眠節(jié)律均受多巴胺的調(diào)節(jié)［8］。不良情緒會影響睡眠穩(wěn)態(tài)，可能會對睡眠節(jié)律造成影響，Cui 等［9］在對大鼠建立1 小時的心理壓力模型后，發(fā)現(xiàn)大鼠的快速動眼（rapid eye movement，REM）時相增強，注射阿托品后這種現(xiàn)象受到抑制。而Olini 等［10］建立的慢性應(yīng)激模式導(dǎo)致的情緒改變，發(fā)現(xiàn)除增加了REM 外，4 小時的睡眠剝奪可以使暴露于慢性應(yīng)激抑郁（chronic stress depression，CSD）小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)的總慢波活動（slow wave activity，SWA）降低。這就說明不良的情緒可能會影響睡眠結(jié)構(gòu)，主要以慢波睡眠為主，非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）時相減少，而REM 反跳延長。同時不良的睡眠反過來加重情緒波動。雖然對情緒和晝夜節(jié)律出現(xiàn)的先后順序還不明確，但越來越多的證據(jù)表明大腦調(diào)節(jié)情緒區(qū)域與睡眠節(jié)律區(qū)域具有緊密結(jié)構(gòu)聯(lián)系。睡眠和情緒具有雙向性，相互影響，手術(shù)前穩(wěn)定患者情緒、調(diào)整好睡眠會增加麻醉和手術(shù)的成功性，加速術(shù)后康復(fù)。

3.2 全身麻醉

全身麻醉產(chǎn)生的“睡眠狀態(tài)”與正常生理睡眠是不同的。全麻多是通過使用藥物達到意識消失狀態(tài)，不受到外界環(huán)境干擾，整個麻醉過程需要藥物維持，且使用的麻醉藥物的不同表現(xiàn)出來的腦電圖波形也形態(tài)各異。參與生理睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)核團、遞質(zhì)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體、N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和K2P 離子通道等，同樣對全身麻醉起到調(diào)節(jié)作用。有些全麻藥甚至可影響晝夜節(jié)律的反饋環(huán)路而改變睡眠節(jié)律［12］。Nawfel 等人研究了單劑量注射丙泊酚后，短期暴露于恒定黑暗環(huán)境下，發(fā)現(xiàn)了SCN 中的Per1 和Per2 表達的順時下調(diào)［13］，這可能因為丙泊酚通過增強GABA 受體活性來降低神經(jīng)興奮性，GABA 是晝夜節(jié)律系統(tǒng)的主要性神經(jīng)遞質(zhì)，超過90%的SCN 神經(jīng)元含有GABA 受體，GABA 的激活可能與節(jié)律改變有關(guān)［14］。Bellet［15］等人發(fā)現(xiàn)氯胺酮作為NMDA 受體拮抗劑，可在建立的體外模型中改變Per 的表達。侯等人對被剝奪睡眠的大鼠七氟烷麻醉3 小時后，并進行連續(xù)3 天的基因檢測，發(fā)現(xiàn)與空白對照組相比，剝奪睡眠組第1 天和第2 天時海馬Per2 表達增強，BMAL1 和Egr1 的表達水平顯著降低。七氟烷麻醉組的海馬區(qū)的BMAL1、Per2 和Egrl 的蛋白水平在第1 天均顯著降低，表明七氟烷和睡眠剝奪均可影響睡眠節(jié)律的基因表達［16］。

3.3 炎癥與疼痛

有研究表明疼痛和睡眠是雙向的關(guān)系，疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)涉及到的結(jié)構(gòu)與SCN 相重疊［17］。SCN 通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)（例如褪黑素、皮質(zhì)醇激素、去甲腎上腺素、多巴胺），參與睡眠節(jié)律和傷害感受的調(diào)節(jié)［18］。圍術(shù)期各種有創(chuàng)操作和手術(shù)本身對機體產(chǎn)生刺激，造成術(shù)后的疼痛。疼痛刺激使交感神經(jīng)興奮，釋放各種調(diào)節(jié)激素使機體處于應(yīng)激狀態(tài)。手術(shù)后的炎癥反應(yīng)的發(fā)生是復(fù)雜的，外科創(chuàng)傷被認為伴有一段時間的術(shù)后免疫抑制，這就造成了術(shù)后感染的較高發(fā)生率［19］。同時術(shù)后的炎癥反應(yīng)會引起神經(jīng)炎癥［20］，這很可能是導(dǎo)致手術(shù)患者術(shù)后睡眠節(jié)律紊亂的原因之一。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細胞介素是最能有效反應(yīng)炎癥發(fā)生的介質(zhì)。注射外源性TNF 或IL-1 可誘導(dǎo)所有與睡眠剝奪相關(guān)的癥狀。側(cè)腦室注射IL-1 可抑制REM 睡眠、增加NREM 睡眠和體溫升高，與術(shù)后觀察到的變化相似。用IL-1 受體拮抗劑預(yù)處理可減輕所觀察到的睡眠障礙，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）也與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)。夜間循環(huán)中的IL-6 水平與睡眠質(zhì)量相關(guān)，其高水平與睡眠紊亂和淺睡眠相關(guān)，而其低水平與良好的深度睡眠相關(guān)［21］。這也體現(xiàn)了圍術(shù)期監(jiān)測炎癥因子也是可以間接反映睡眠節(jié)律的變化。也有研究表明術(shù)后睡眠障礙會增加疼痛敏感度，乳房手術(shù)前患者睡眠紊亂與術(shù)后疼痛增加有關(guān)。對燒傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不佳的夜晚預(yù)示著第二天使用更多劑量止痛劑，而止痛劑使用增加預(yù)示著第二天晚上睡眠更差。而改善睡眠質(zhì)量的干預(yù)措施似乎能減輕疼痛癥狀［21］。褪黑素可控制炎癥反應(yīng)發(fā)生，例如先天性免疫過度激活、線粒體的晝夜節(jié)律控制喪失，自由基形成增強，炎癥小體激活以及晝夜節(jié)律改變引起的的促炎因子產(chǎn)生［22］。其具有調(diào)節(jié)情緒活動、食欲、睡眠、心功能和免疫反應(yīng)。因此圍術(shù)期監(jiān)測褪黑素水平，并進行干預(yù)是否會達到滿意的效果，需要進一步進行實驗驗證。

3.4 外周環(huán)境干擾

在醫(yī)院環(huán)境中尤其是ICU 中，環(huán)境因素是導(dǎo)致睡眠障礙的常見原因。環(huán)境中的噪聲、光線、和夜間醫(yī)務(wù)人員的操作等。夜間曝光可以直接干擾晝夜節(jié)律，夜間低至40 勒克斯的光線即可破壞睡眠結(jié)構(gòu)［23］而大部分ICU 的夜間光線足以抑制褪黑素分泌，進一步干擾睡眠節(jié)律。Litton 等［24］測試了耳塞的降噪功能，并指出佩戴耳塞患者睡眠質(zhì)量提高。Salzmann 等［25］也認為眼罩可以減少病房光干擾。這體現(xiàn)出優(yōu)化病房環(huán)境，和人性化管理對優(yōu)質(zhì)睡眠的重要性，也是加速康復(fù)外科理念中的重要環(huán)節(jié)。

4 晝夜節(jié)律紊亂對機體的影響

圍術(shù)期各種因素會直接或間接影響睡眠節(jié)律，改變睡眠結(jié)構(gòu)，降低睡眠質(zhì)量。而睡眠節(jié)律紊亂同時會給機體帶來不利影響。如：術(shù)后認知障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)功能紊亂。睡眠節(jié)律紊亂會導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變、神經(jīng)炎癥直接損傷腦組織，使認知水平下降，尤其表現(xiàn)在學(xué)習(xí)和記憶能力方面［26］。葡萄糖代謝通過BMAL1 直接調(diào)節(jié)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）。糖酵解受Per2 控制，激活受體γ（PPARg），PPARg 隨后激活葡萄糖-6-磷酸酶［27］。脂質(zhì)代謝也是有節(jié)律性調(diào)節(jié)的，BMAL1 直接刺激長鏈脂肪酸延伸酶6（Elov16）合成脂肪酸［28］。越來越多的證據(jù)表明晝夜節(jié)律紊亂與肥胖和糖尿病等新陳代謝疾病的風(fēng)險增加密切相關(guān)［29］。在對夜班工人進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，夜班輪班會誘發(fā)節(jié)律紊亂，并與心血管疾病、抑郁癥、癌癥、不孕不育等密切相關(guān)［30］。生物鐘的CLOCK/BMAL1 基因在血管炎癥、心臟收縮、代謝過程中發(fā)揮重要作用［31］，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號通路，參與了血管內(nèi)皮增生、炎癥細胞聚集、病理性血管生成等粥樣斑塊形成的病理生理過程［32］。其次睡眠不足會激活交感神經(jīng)腎上腺素能系統(tǒng)，從而導(dǎo)致與動脈粥樣硬化加速相關(guān)的促炎和血壓升高［33］。一項對388 名接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者進行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不良癥狀的數(shù)量與主要心臟事件的發(fā)生有關(guān)，包括心肌梗死、重復(fù)血運重建和心臟性死亡［34］。褪黑激素被認為是血管內(nèi)皮保護劑，減少與心血管疾病相關(guān)的炎癥過程。通過對大量文獻回顧，發(fā)現(xiàn)由于晝夜節(jié)律紊亂而導(dǎo)致的褪黑素水平下降與心血管疾病和中風(fēng)風(fēng)險增加之間的因果聯(lián)系［35］，低褪黑激素水平促進了外周血管系統(tǒng)的內(nèi)皮氧化和血管炎癥［36］。盡管有證據(jù)表明褪黑素可誘導(dǎo)睡眠，有益改善睡眠節(jié)律，抑制炎癥反應(yīng)等優(yōu)點，但研究結(jié)果卻有顯著差異，需要大樣本的實驗來證實。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，睡眠-覺醒周期對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著不可替代的作用，也就是說睡眠-覺醒周期的改變可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境的紊亂，易發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥，不利于患者的術(shù)后快速康復(fù)。因此，促進圍術(shù)期睡眠-覺醒周期的穩(wěn)定有重要的臨床意義，值得進一步的研究和探索。