內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在老年性黃斑病變中的作用

高云霞 張?jiān)?/p>

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，張家口，075000，中國

老年性黃斑病變（senile macular degeneration，SMD）在50 歲以上人群中發(fā)病率極高，是導(dǎo)致不可逆性視力喪失的主要原因之一。有研究結(jié)果顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有很大的相關(guān)性，希望通過對ERS 在SMD 中作用的探究中可以找到預(yù)防獲治療SMD 的新方法。

因?yàn)橐暰W(wǎng)膜上皮細(xì)胞的吞噬消化能力下降使盤膜殘余小體堆積在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，由此導(dǎo)致了干性老年性黃斑病變的發(fā)生。發(fā)生ERS 時(shí)，細(xì)胞中會有未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白積聚現(xiàn)象的出現(xiàn)，如果ERS 過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過長會引起細(xì)胞凋亡。由此推測，當(dāng)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)受到某種或某些因素刺激后可能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致ERS 的發(fā)生，ERS 的發(fā)生可能會導(dǎo)致SMD。在ERS 發(fā)生的早期是機(jī)體的一種自身代償?shù)倪^程，主要通過增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊和加工的能力進(jìn)行代償，同時(shí)可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新蛋白的合成，對細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，故對SMD 有預(yù)防作用。但如果ERS 過強(qiáng)或持續(xù)的時(shí)間過久則會使機(jī)體走向失代償，從而激活細(xì)胞的凋亡信號通路，然而視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的吞噬消化能力下降，這就會導(dǎo)致凋亡細(xì)胞因不能及時(shí)被處理而堆積于病變區(qū)，進(jìn)而引發(fā)或加重病變。因?yàn)榧?xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、肥胖等可能是引起SMD 的相關(guān)因素，所以本文主要從ERS 與它們的關(guān)系上來簡述對SMD 的作用。

1 老年性黃斑病變的簡述

根據(jù)老年性黃斑病變在臨床觀察中的表現(xiàn)和病理學(xué)上的改變特點(diǎn)可被分為干性（視網(wǎng)膜萎縮性）和濕性（新生血管性）兩型。隨著患者年齡的增長，萎縮性老年性黃斑病變患者的基底部視網(wǎng)膜細(xì)胞和色素上皮區(qū)的細(xì)胞的代謝功能會隨著衰退，色素上皮細(xì)胞外節(jié)盤膜的吞噬和消化能力也會下降，這會使視網(wǎng)膜基底部細(xì)胞和局部上皮細(xì)胞的原漿中積留下未能被完全吞噬消化的盤膜細(xì)胞殘余的乳白色小體，隨著逐年增多并逐漸堆積于患者的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，就形成了玻璃膜疣［1］?；颊哐鄄康牟Ａゐ嘈纬奢^少時(shí)可能不明顯地影響視力，然而隨著時(shí)間的延長和年齡增長，使得沉積物堆積逐漸增多，就會導(dǎo)致患者在看一些東西時(shí)出現(xiàn)顏色變淺或模糊的現(xiàn)象。晚期時(shí)黃斑區(qū)的細(xì)胞會出現(xiàn)變性、萎縮和死亡現(xiàn)象，導(dǎo)致患者的視野中心有暗點(diǎn)的出現(xiàn)。新生血管性老年性黃斑病變的臨床病理特點(diǎn)是眼球壁中膜內(nèi)的脈絡(luò)膜血管長入到了視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)，由于有活躍的新生的脈絡(luò)膜血管存在于視網(wǎng)膜細(xì)胞下或者色素上皮層細(xì)胞下［2］，所以倘若新生的脈絡(luò)膜血管的完整膜結(jié)構(gòu)被損傷或遭到破壞，則會導(dǎo)致新生的脈絡(luò)膜血管中的物質(zhì)滲漏甚至出現(xiàn)出血、瘢痕改變或者視網(wǎng)膜下出現(xiàn)積液的現(xiàn)象，這些都會導(dǎo)致患者看東西變形，直線看成波浪線，視野中央有暗點(diǎn)。

2 對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的簡述

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外與細(xì)胞膜的內(nèi)壁相連，內(nèi)與核膜的外膜相通，這使得細(xì)胞在發(fā)揮作用時(shí)各細(xì)胞器之間能夠有條不紊得進(jìn)行配合，同時(shí)也擔(dān)任著細(xì)胞內(nèi)許多種物質(zhì)的輸入或輸出的關(guān)鍵作用。在機(jī)體中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的作用主要有以下幾點(diǎn)：參與機(jī)體中糖類和脂類的合成與代謝；固醇類激素的合成，并且也是機(jī)體中Ca2+的主要貯存場所；其中粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上攜帶有蛋白質(zhì)的合成場所-核糖體（舊稱核蛋白體），所以也是蛋白質(zhì)產(chǎn)生、加工修飾和運(yùn)至高爾基體的主要場所。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)除了對脂類有合成作用外還具有解毒的功能，用以有效清除細(xì)胞的脂溶性代謝廢物和在代謝過程中產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過內(nèi)部calnexin/calreticulin 循環(huán)的質(zhì)量調(diào)控機(jī)制來保證正確折疊了的蛋白質(zhì)的篩選，并將其通過膜動轉(zhuǎn)運(yùn)中胞吐的方式運(yùn)輸至高爾基體，如果遇到非正常或不正確折疊的蛋白質(zhì)時(shí)，會將這些蛋白扣留以對其進(jìn)行完成正確折疊或降解處理的步驟。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

如果機(jī)體細(xì)胞受到某種打擊（如氧化應(yīng)激、過度肥胖、Ca2+代謝失調(diào)、代謝障礙）后，就會使機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能行使正常功能，這種情況下會使粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生突變蛋白或者不可以形成蛋白質(zhì)二硫鍵，從而使未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)堆積以及鈣平衡失調(diào)的發(fā)生，這就被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。按照引發(fā)ERS 的原因，可以將ERS 引起的下游反應(yīng)分以下三種類型：①未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded-protein response，UPR），是由于未能夠被折疊的蛋白質(zhì)或者錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積而引發(fā)的；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷反應(yīng)（ER over-load response，EOR），是因?yàn)檎_折疊的蛋白質(zhì)不能及時(shí)被運(yùn)輸而致使其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)過度蓄積后激活了細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）而引發(fā)的；③因?yàn)槟懝檀疾蛔愣鴮?dǎo)致的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白質(zhì)（sterol regulatory elementbinding protein，SREBP）通路調(diào)節(jié)反應(yīng)［3］。

3 ERS 在SMD 中的作用

因?yàn)橐暰W(wǎng)膜上皮細(xì)胞的吞噬能力和消化能力均下降致使盤膜殘余小體堆積在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，由此導(dǎo)致了萎縮性老年性黃斑病變的發(fā)生。在發(fā)生ERS 時(shí)，細(xì)胞中會有未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白積聚現(xiàn)象的出現(xiàn)。由此可以推測，當(dāng)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)受到某種或者某些因素刺激后可能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，進(jìn)而發(fā)生ERS。在ERS 發(fā)生的早期是一種機(jī)體的自身代償?shù)倪^程，主要通過增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊和加工的能力進(jìn)行代償，同時(shí)為了減輕細(xì)胞的負(fù)擔(dān)也通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新蛋白的合成來進(jìn)行調(diào)節(jié)［4］，對細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用，故而對SMD 有一定的防御作用。但是如果ERS 過強(qiáng)或持續(xù)的時(shí)間過久則會導(dǎo)致機(jī)體的失代償，從而使細(xì)胞的凋亡信號通路被激活［5-6］，然而視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的吞噬消化能力下降，這就使得凋亡的細(xì)胞不能及時(shí)被處理而堆積在病變區(qū)，進(jìn)而引發(fā)或加重病變。

3.1 在SMD 中ERS 通過介導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用

通常人們認(rèn)為介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要有以下幾種：線粒體（內(nèi)源性）細(xì)胞凋亡、死亡受體（外源性）細(xì)胞凋亡和半胱天冬氨酸蛋白酶12（cysteinyl aspartate specific proteinase-12，caspase-12）細(xì)胞凋亡等幾種途徑［7］。胱天蛋白酶-12 只會在ERS 誘發(fā)的細(xì)胞凋亡中出現(xiàn)，ERS 也可以對線粒體凋亡途徑和死亡受體凋亡途徑進(jìn)行調(diào)控［8］。

ERS 的作用之一是通過對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)來起到對受刺激或者受打擊的細(xì)胞的保護(hù)作用。但是，如果應(yīng)激過強(qiáng)或者持續(xù)時(shí)間過長，會使UPR 的適應(yīng)性反應(yīng)不能控制ERS，此時(shí)就會使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂的狀態(tài)不能夠及時(shí)恢復(fù)。為了有效應(yīng)對ERS，機(jī)體會啟動線粒體細(xì)胞凋亡途徑和非線粒體細(xì)胞凋亡途徑［4］。此外，如果線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受到強(qiáng)烈地刺激后就很可能會導(dǎo)致細(xì)胞中促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例的失衡，而這兩種蛋白比例的失衡會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡信號被激活［9］，從而致使細(xì)胞進(jìn)入到凋亡途徑。另外，在ERS 情況下被激活的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PRKR-like endoplasmic reticulum kinase,PERK）、1 型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)膜蛋白激酶（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor6,ATF6）［10-11］能夠?qū)е碌蛲鐾废掠蔚鞍證HOP 的過度表達(dá)。有研究［12］顯示被敲除CHOP 基因的受試動物的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白的數(shù)目將會明顯減少，這就有可能使UPR 達(dá)到對ERS 所能控制的范圍，從而有可能有效的減輕因ERS 而引起的細(xì)胞凋亡。由此可見，因ERS 導(dǎo)致的CHOP 的過度表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。此外，當(dāng)細(xì)胞處于正常狀態(tài)時(shí)，TRAF2 和Procaspase-12在細(xì)胞中可以以穩(wěn)定的復(fù)合物形式存在。而當(dāng)細(xì)胞處于ERS 狀態(tài)下時(shí)，會導(dǎo)致TRAF2 與Procaspase-12 的分離，兩者分離會導(dǎo)致caspase-12 被活化［4］。有實(shí)驗(yàn)［13］表示如果有caspase-12 缺陷的實(shí)驗(yàn)鼠則能夠?qū)挂駿RS 而引起的細(xì)胞凋亡，然而由其他死亡刺激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡仍然可以發(fā)生，這就說明了當(dāng)caspase-12 被活化后是可以引起細(xì)胞凋亡的，也說明caspase-12 與ERS 所引起的細(xì)胞凋亡途徑有著密切的關(guān)系［4］，所以可以得出ERS 引起細(xì)胞凋亡的另一原因是ERS 的發(fā)生會使caspase-12 活化，從而使細(xì)胞不可以抵抗因ERS 所引起的凋亡，而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3.2 在SMD 中ERS 通過氧化應(yīng)激發(fā)揮作用

視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigmentepithelium，RPE）擁有吞噬消化從視桿色素細(xì)胞和視錐色素細(xì)胞上脫落下來的外節(jié)膜盤的能力。色素細(xì)胞脫落物被RPE 所吞噬和消化的能力的發(fā)揮需要依賴于細(xì)胞中有降解和消化作用的溶解體酶系統(tǒng)的降解和吞噬小體系統(tǒng)的消化作用，有些不能被降解消化或消化很慢的脫落物質(zhì)則會以細(xì)小的有熒光性的色素顆粒滯留在細(xì)胞內(nèi)，這種具有熒光特性的細(xì)小脫落物被叫做脂褐質(zhì)。脂褐質(zhì)的數(shù)量會跟隨年齡的增長慢慢增多。如果眼睛處于強(qiáng)光條件下，黃斑會被暴露于光照中，作為光敏劑的脂褐質(zhì)會產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），ROS的刺激會使視網(wǎng)膜細(xì)胞受到損傷從而產(chǎn)生應(yīng)答性反應(yīng)氧化應(yīng)激［14］。視網(wǎng)膜細(xì)胞的呼吸作用很強(qiáng)，長鏈多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fattyacids，PUFA）的含量也很高，視網(wǎng)膜的高耗氧量和有作為過氧自由基靶點(diǎn)的PUFA 以及視網(wǎng)膜黃斑暴露于可見光的特性會使視網(wǎng)膜中易有氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生［15］。氧化應(yīng)激的發(fā)生會致使感光細(xì)胞外節(jié)受損，促使脂褐質(zhì)在RPE 中積聚、RPE 進(jìn)行性腫脹并伴有殘留的分子降解，久之會導(dǎo)致RPE 的變性和功能減退［14］。氧化應(yīng)激也可導(dǎo)致RPE的緊密連接被破壞，滲透性和生存能力發(fā)生改變，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致RPE 發(fā)生凋亡，這些因素可能會導(dǎo)致黃斑區(qū)RPE、玻璃膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的病理性改變和促使脈絡(luò)膜新生血管的形成［16］。

ERS 過強(qiáng)或者持續(xù)時(shí)間過長會使細(xì)胞氧化應(yīng)激增加。有研究表明，ERS 可通過對細(xì)胞內(nèi)Ca2+及Ca2+調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的影響來使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶被激活，從而導(dǎo)致機(jī)體中的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加［17］。未折疊蛋白的堆積會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+泄露入胞液中，這會使線粒體中產(chǎn)生ROS的量大大增多，從而使機(jī)體的抗氧化能力不能夠滿足大量ROS 的產(chǎn)生所導(dǎo)致的氧化作用，使機(jī)體傾向于氧化狀態(tài)，導(dǎo)致應(yīng)答性反應(yīng)氧化應(yīng)激的發(fā)生。然而，如果氧化應(yīng)激持續(xù)時(shí)間過長將會使能夠?qū)寡趸饔玫脑卮罅肯亩鴮?dǎo)致ROS 的產(chǎn)生進(jìn)一步增加，進(jìn)而刺激ERS 的發(fā)生，繼而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中Ca2+泄漏的增加。此外，在維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的平衡中谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化型谷胱甘肽（glutathiol，GSSH）兩者之間的動態(tài)平衡發(fā)揮著十分重要的作用［18］。抵抗ROS 的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)的生成過程均會導(dǎo)致GSH 的消耗，使GSH 變成GSSH。為清除體內(nèi)過量的ROS，使GSH 大量消耗后會導(dǎo)致GSH/GSSH 的比率嚴(yán)重失衡，這種失衡會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊以及ROS 產(chǎn)生的數(shù)量增加［19-20］，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。在蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過程中會伴隨著二硫鍵的斷裂和形成，這種斷裂和形成具有周期性。ROS 作為副產(chǎn)物在每個(gè)周期中都會產(chǎn)生。由此可見，ERS 與氧化應(yīng)激互相影響，二者的關(guān)系可以作為SMD 治療的突破口之一。

3.3 ERS 在肥胖造成SMD 中的作用

據(jù)美國《眼科學(xué)檔案》雜志報(bào)道，通過減小肚腩的方法可以使人們發(fā)生眼科疾病的的概率明顯降低，此方法在SMD 的患病率上更為明顯。由此可見肥胖也可能是造成SMD 的原因之一。

肥胖與ERS 的聯(lián)系和脂肪組織中的UPR 激活有關(guān)［21］。通過免疫沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生ERS 的內(nèi)皮細(xì)胞表面會看到葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白-78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和內(nèi)臟脂肪組織中分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑形成可以對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有抑制作用的電壓依賴性陰離子通道復(fù)合物［22］。肥胖狀態(tài)下的ERS中GRP78 的表達(dá)顯著上調(diào)，這種上調(diào)可以降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白數(shù)量的堆積，靶向降解錯(cuò)誤折疊蛋白，從而有助于細(xì)胞抵抗過度的應(yīng)激。如果ERS 過強(qiáng)則導(dǎo)致了GRP78 的表達(dá)過度，GRP78 可能會與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上促凋亡受體如caspase-7 結(jié)合來抑制細(xì)胞凋亡［23］。但隨著肥胖病情的發(fā)展，GRP78 的表達(dá)會下降，ERS 逐漸走向失代償，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能不能恢復(fù)甚至功能障礙，啟動細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡［24］。

Janikiewicz 等指出，過量持續(xù)性的攝入脂肪酸會導(dǎo)致其有關(guān)的毒性代謝產(chǎn)物的合成，如甘油二酯、甘油三酯和反應(yīng)性ROS，這些代謝物會使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生ERS［25］。同時(shí)Deldic-que 等［26］的研究表明，長期高脂飲食會影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的穩(wěn)態(tài)，甚至激活ERS。Deldic-que 等還指出，高脂飲食［26-27］可引起骨骼肌內(nèi)UPR 的發(fā)生，然而，如果為使能量輸出增多僅是通過對脂類物質(zhì)適當(dāng)增加攝取而不是過量攝入那么就不會引起UPR［28］，由此可見過量攝入脂類而引起肥胖時(shí)就可能會導(dǎo)致UPR。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上存在脫飽和酶［29］，所以飽和脂肪酸會以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為靶位，這就會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中脂質(zhì)的分布和形態(tài)受到影響，從而會破壞了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的完整性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)容物逸出（包括鈣離子）［30］，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能不能正常發(fā)揮和ROS 的產(chǎn)生量增加進(jìn)而導(dǎo)致ERS。Mihai 等［31］研究了ERS 和體外脂肪細(xì)胞中UPR 的生理觸發(fā)因素，結(jié)果顯示脂肪組織重塑時(shí)ERS 的標(biāo)志物之一XBP1的表達(dá)會上調(diào)［32］，這表明ERS 被激活，繼而有UPR的發(fā)生。由此可見，肥胖與ERS 和SMD 有著密切的聯(lián)系。

3.4 ERS 通過減少蛋白質(zhì)蓄積對SMD 發(fā)揮作用

為了應(yīng)對ERS，機(jī)體會通過對UPR 的激活，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在蛋白質(zhì)的折疊和降解過程中做出相應(yīng)的調(diào)整。在UPR 過程中發(fā)揮至關(guān)重要作用的熱休克蛋白70（heat shock protein，Hsp70）家族的GRP78 可以與發(fā)生ERS時(shí)產(chǎn)生的未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)新產(chǎn)生的蛋白質(zhì)正確折疊，甚至可以預(yù)防因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂而引起的未折疊蛋白質(zhì)或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的聚集［33］。有研究［34］顯示GRP78 表達(dá)的上調(diào)會發(fā)生在ERS 中，且上調(diào)的非常明顯。

機(jī)體處于正常狀態(tài)下時(shí)，未被激活的Ⅱ型膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATF6 與同樣處于未激活狀態(tài)的GRP78 相結(jié)合［35］。當(dāng)機(jī)體發(fā)生ERS 時(shí)會有非正確折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，這些蛋白的產(chǎn)生會使ATF6 和GRP78 解離，其中與ATF6分離后的GRP78 會和這些非正確折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而大大減少了視網(wǎng)膜病變區(qū)內(nèi)錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和堆積。留下的ATF6 則會從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上通過膜動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式移到高爾基體，緊接著被位于兩個(gè)位點(diǎn)上的蛋白酶依次剪切，經(jīng)剪切后形成的N-末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（the cytosolic ATF6 fragment，ATF6f）將會轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，然后促使攜帶ERS 反應(yīng)元件（endoplasmic reticulum stress element，ERSE）的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄［36］，進(jìn)一步誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，然而如果表達(dá)過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過長使得未折疊蛋白的含量超過UPR 的處理范圍后就會上調(diào)GRP78 的表達(dá)，GRP78 通過與這些非正常蛋白結(jié)合使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能恢復(fù)正常［37］。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解（ER-associated protein degradation，ERAD）基因和轉(zhuǎn)錄因子X 盒結(jié)合蛋白1（X boxbinding protein 1，XBP1）的轉(zhuǎn)錄過程均可以被活化后的ATF6f 觸發(fā)［38］，然后經(jīng)翻譯產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解蛋白。不管是GRP78 表達(dá)的上調(diào)還是相關(guān)降解蛋白的產(chǎn)生都可以對病變區(qū)的堆積蛋白發(fā)揮處理作用，減輕病變區(qū)細(xì)胞的吞噬消化壓力。此外，PERK 蛋白對真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）蛋白的N-氨基末端有磷酸化作用，eIF2α被PERK 蛋白磷酸化后可以在蛋白質(zhì)的翻譯過程中對起始復(fù)合物內(nèi)GTP 和GDP 的互換起到阻礙作用，從而使蛋白質(zhì)的合成量減少，甚至抑制蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新生蛋白質(zhì)的來源，來起到防止未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白的進(jìn)一步增加的作用［39-40］，從而降低ERS 發(fā)生后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中非正常蛋白質(zhì)的蓄積。ERS 通過減輕SMD 時(shí)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的吞噬消化壓力來起到對SMD 病情的控制作用。

4 小結(jié)與展望

在癌癥，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病等多種疾病中都有發(fā)現(xiàn)ERS 的信號標(biāo)志物的表達(dá)，故推測ERS 可能成為多類疾病治療的有效反應(yīng)靶點(diǎn)。當(dāng)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)受到某些因素的長期刺激后，將會導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的穩(wěn)態(tài)被破壞，機(jī)體為維持自身的正常功能從而發(fā)生ERS。在ERS 發(fā)生的早期機(jī)體會通過自身代償機(jī)制對損傷的黃斑區(qū)進(jìn)行修復(fù)，然而如果打擊不能得到有效去除或者ERS 表達(dá)強(qiáng)度過強(qiáng)或持續(xù)的時(shí)間過長，使細(xì)胞進(jìn)入凋亡途徑，從而使得病變區(qū)細(xì)胞吞噬消化壓力增大甚至崩潰，最終使病變區(qū)損傷加重。Thon 等［41］有發(fā)現(xiàn)氧化型維生素C 可以上調(diào)ERS 的相關(guān)蛋白，氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致SMD 的原因之一。由此可見，可以通過服用維生素C 等抗氧化劑來防治SMD。辣椒素可以刺激棕色脂肪的形成，棕色脂肪組織可以通過熱的形式消散能量，進(jìn)而減少肥胖的發(fā)生。辣椒中含有辣椒素，可以適當(dāng)?shù)某孕├苯穪頊p少肥胖的發(fā)生。此外，硒蛋白S 在修復(fù)ERS 中也起到重要作用。所以在SMD 發(fā)生的早期可以通過適度的ERS 對黃斑區(qū)損傷細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，中后期可以通過對ERS 的調(diào)控來減少病變區(qū)細(xì)胞的損傷達(dá)到對SMD 進(jìn)行治療的目的。