基于聚類分析的楊晉翔教授治療反流性食管炎的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想

王瑞瑞 楊晉翔 彭繼升

摘要 目的：探究在治療反流性食管炎方面楊晉翔教授的用藥經(jīng)驗(yàn)和配伍規(guī)律并總結(jié)其學(xué)術(shù)思想。方法：收集2016年12月至2018年1月在門診期間確診為反流性食管炎且經(jīng)楊晉翔教授治療的RE患者156例，采集其首診中藥處方作為研究對(duì)象。將其錄入Excel軟件中并運(yùn)用頻數(shù)分析的方法篩選出高頻藥物，并根據(jù)功效進(jìn)行分類;基于“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件中聚類分析的方法挖掘出所有處方中的常用核心處方和藥對(duì)，總結(jié)出楊晉翔教授的學(xué)術(shù)思想。結(jié)果：所有處方中各中藥的總頻數(shù)位于首位的是青蒿，徐長(zhǎng)卿、吳茱萸、黃連的使用頻數(shù)同樣較高;清熱藥在高頻中藥功效分類中位于首位，依次是利濕、化痰以及活血化瘀藥;聚類分析的結(jié)果顯示出楊晉翔教授在治療反流性食管炎方面常用的5個(gè)核心處方和6個(gè)常配伍運(yùn)用的核心藥對(duì)。結(jié)論：楊晉翔教授治療反流性食管炎以清郁熱、除痰濕、調(diào)氣血為主要治法，反映了其虛實(shí)同理、邪正兼顧、氣血并施的學(xué)術(shù)思想。

關(guān)鍵詞 反流性食管炎;聚類分析; @ 楊晉翔教授;用藥規(guī)律;學(xué)術(shù)思想;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);數(shù)據(jù)挖掘;臨床經(jīng)驗(yàn)

Abstract Objective：To explore Professor YANG Jinxiang′s medication experience and compatibility rules in the treatment of reflux esophagitis and summarize his academic thoughts.Methods：Patients who were diagnosed with reflux esophagitis during the outpatient period from December 2016 to January 2018 were collected and were treated by Professor YANG Jinxiang.Their first Chinese medicine prescriptions were collected.We entered them into Excel software and used the frequency analysis method to screen out high-frequency drugs，and classified them according to their efficacy; based on the cluster analysis method in the “Traditional Chinese Medicine Inheritance Auxiliary Platform” software，the common core prescriptions and drug pairs in all prescriptions were mined，and the academic thoughts of Professor YANG Jinxiang summarized.Results：The drug frequency ranked the top 4 was Herba Artemisiae Annuae，Radix Cynanchi Paniculati，F(xiàn)ructus Evodiae，Rhizoma Coptidis.The main types of high-frequency drugs were heat-clearing drugs，hydrophilic and hygroscopic drugs，phlegm-resolving drugs and blood-activating and blood-stasis drugs.Cluster analysis revealed 5 core prescriptions and 6 common drug pairs.Conclusion：Professor YANG Jinxiang treats reflux esophagitis by clearing away heat，removing phlegm and dampness and regulating qi and blood.It reflects his academic thoughts of differentiation between deficiency and excess，the combination of pathogen and right qi，combination of qi and blood.

Keywords Reflux esophagitis; Cluster analysis; @ Professor YANG Jinxiang; Medication law; Academic thought; Auxiliary platform for traditional Chinese medicine inheritance; Data mining; Clinical experience

中圖分類號(hào)：R289.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.027

反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）是指與食管相連的胃，甚至十二指腸的內(nèi)容物反流所引起的[1]，其中有多種因素可以造成反流的發(fā)生。RE的發(fā)病率較高，如一項(xiàng)北京及上海兩地的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示其發(fā)病率為1.92%[2]。RE的治療除了改變飲食習(xí)慣、生活方式、調(diào)節(jié)情緒等一般治療外，主要是以抑酸藥等藥物治療為主，少數(shù)患者選用手術(shù)治療[3]。部分患者長(zhǎng)期服用西藥治療會(huì)出現(xiàn)癥狀改善不明顯的情況[4-5]，也有部分患者在停藥后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、頻發(fā)的問題，而對(duì)于手術(shù)治療的患者，也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[6]。而中醫(yī)學(xué)運(yùn)用辨證論治的方法治療本病，不僅可明顯改善癥狀，取得好的臨床效果，且在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況也較少，因此在臨床中值得運(yùn)用和推廣。

導(dǎo)師楊晉翔教授師承著名的中醫(yī)學(xué)大家董建華教授，三十余年以來(lái)，一直從事并專注于中醫(yī)藥臨床和科研工作，積累了豐富的疾病診治經(jīng)驗(yàn)，形成了獨(dú)到的中醫(yī)學(xué)術(shù)思想。由于傳統(tǒng)的師承方法具有一定的主觀性和局限性，因此，我們利用數(shù)據(jù)挖掘的方法，通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”收集并整理臨床處方，利用數(shù)據(jù)挖掘中改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜聚類等方法[7-8]，分析處方中藥物之間的組方規(guī)律，并以網(wǎng)絡(luò)圖的形式表現(xiàn)，更客觀地提煉出臨證經(jīng)驗(yàn)中所蘊(yùn)藏的核心組合和藥對(duì)，總結(jié)在治療RE過(guò)程中楊晉翔教授的用藥規(guī)律，為傳承其經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想提供客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取2016年12月至2018年1月期間楊晉翔教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診診治的RE患者156例，選取其首診處方作為研究對(duì)象?；颊咧心?1例，女105例，年齡23～79歲，平均年齡（54.94±13.04）歲。屬于LA-A、LA-B、LA-C、LA-D的分別為87例、53例、12例、4例;其中有Hp感染者47例，無(wú)Hp感染者109例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年提出的關(guān)于本病的中醫(yī)診療共識(shí)意見[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合RE的診斷標(biāo)準(zhǔn);2）經(jīng)過(guò)1次復(fù)診或電話隨診，確定癥狀明顯改善或完全消除。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）在運(yùn)用中藥治療前3周內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制劑、抑酸劑等西藥以及由其他醫(yī)師開具的中藥和中成藥者;2）合并食管裂孔疝、食管的惡性病變等食管其他病變以及胃腸道的病變者;3）合并心、腦等其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病者。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析 將臨床中采集的信息如姓名、性別、年齡、食管黏膜內(nèi)鏡下分級(jí)、中藥處方等錄入EXCEL和“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件中。運(yùn)用頻數(shù)分析方法統(tǒng)計(jì)高頻藥物，對(duì)以上高頻藥物按照中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版《中藥學(xué)》第九版及《中華人民共和國(guó)藥典》中的中藥功效進(jìn)行歸類，然后統(tǒng)計(jì)各類中藥功效的頻數(shù);“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”中進(jìn)入“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”后，依據(jù)該軟件開發(fā)者的建議[7]，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，對(duì)所有處方中的中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物及種類頻數(shù) 在已收集到的156首關(guān)于RE的中藥處方中，總共包括173種中藥，中藥的累計(jì)使用頻數(shù)為3 300次。出現(xiàn)的頻數(shù)在20次以上的中藥即認(rèn)為是高頻藥物。結(jié)果顯示，高頻藥物有49味，占總頻次的79.27%。由高到低的排序見表1。

中藥功效的頻數(shù)結(jié)果顯示，高頻藥中共有16類藥，按照每類藥總頻數(shù)由高到低排列，具體使用情況見表2。

2.2 處方組方規(guī)律

2.2.1 處方中藥物間關(guān)聯(lián)度 將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.04以上的藥對(duì)列入[8]，關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.04以上表明兩藥的關(guān)系度較高。見表3。

2.2.2 處方中藥物聚類的分析結(jié)果 按照“提取組合”的方式進(jìn)行聚類，可得到以下5類核心的藥物組合。見表4。其網(wǎng)絡(luò)展示結(jié)果見圖1。

2.2.3 新處方分析結(jié)果 按照無(wú)監(jiān)督的聚類“提取組合”后得到以下4個(gè)新處方。見表4。其網(wǎng)絡(luò)展示結(jié)果見圖2。

3 討論

楊晉翔教授認(rèn)為，飲食內(nèi)傷及情志不調(diào)等內(nèi)因和外邪侵入之外因均可導(dǎo)致脾胃升降功能失常、肝胃不和導(dǎo)致胃氣失和降之性，反而上逆發(fā)為本病，因此胃失和降是本病發(fā)生最基本的病機(jī)，郁熱、痰濕及瘀血是本病的基本病理因素，久病入絡(luò)、久病必虛為RE病機(jī)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

研究表明，RE多見于男性，且中老年多見，食管黏膜的分級(jí)以輕中型為主，符合多數(shù)相關(guān)報(bào)道[10-13]。本研究結(jié)果顯示，楊教授在治療RE的用藥中，青蒿和徐長(zhǎng)卿的使用頻次最高。楊晉翔教授認(rèn)為青蒿芳香化濁，可清虛熱，作用和緩。徐長(zhǎng)卿屬于民間常用草藥，經(jīng)現(xiàn)代藥理研究表明，徐長(zhǎng)卿中的多種成分可對(duì)抗免疫分子及炎性反應(yīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)免疫方面具有較大的作用[14]。黃連和吳茱萸的使用頻數(shù)位居第三位、第四位，二者在臨床中常合用而組成左金丸，左金丸中以吳茱萸辛熱反佐，楊晉翔教授常用3 g，順其性熱而折之。黃連為君，每用6 g，是吳茱萸的兩倍。二者同用，疏肝和胃，為楊教授在治療RE時(shí)常用的核心藥對(duì)。且臨床研究表明，左金丸可通過(guò)有效地調(diào)節(jié)患者胃腸道自主神經(jīng)功能，緩解反酸、胸骨后灼痛等臨床癥狀[15]。而且關(guān)于本方的藥理研究顯示[16]，左金丸治療反酸作用的機(jī)制之一是抑制胃液的分泌。清熱藥在所有的藥物種類中排第1位，因此在治療本病時(shí)多選用清郁熱之治法，這與楊教授在臨證中認(rèn)為RE患者會(huì)出現(xiàn)食管黏膜紅腫、潰爛等表現(xiàn)是因“火熱”熏灼食管而致的觀點(diǎn)不謀而合。RE患者多因情志不暢，郁而化火，或因辛辣及煙酒過(guò)度，釀生濕熱，或因病情遷延，久病陰虛，產(chǎn)生內(nèi)熱。楊晉翔教授認(rèn)為，在RE發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，氣血津液運(yùn)行不暢，會(huì)變生濕、痰、瘀等病理因素的觀點(diǎn)相一致，而濕、痰、瘀就成為RE發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，因而在臨證中注重清郁熱、除痰濕、和氣血。與本研究中利濕、化痰和活血功效的藥應(yīng)用較多的結(jié)果相一致。

從關(guān)聯(lián)度較大的藥物組合中，在結(jié)合臨床實(shí)際的同時(shí)，我們可以得知浙貝母-絲瓜絡(luò)、海螵蛸-蒲黃、決明子-龍膽、決明子-桔梗、蘆根-郁金是楊晉翔教授常用的藥對(duì)。楊晉翔教授之藥對(duì)的使用在脾胃病的應(yīng)用上有鮮明的個(gè)性和獨(dú)特的療效[17]。在治療反流性食管炎時(shí)，楊教授常將浙貝母與絲瓜絡(luò)同用，絲瓜絡(luò)體輕通利，尤重通乳絡(luò)，浙貝母善散結(jié)消癰，二者對(duì)于脅肋脹痛，尤其是女性具有較大裨益。龍膽與決明子皆可清肝，二者常用于治療因肝火致大便不通暢者。海螵蛸制酸，與蒲黃同用可加強(qiáng)收斂止血的作用，尤其適用于食管黏膜糜爛甚至出血者。桔?？赏ㄟ^(guò)宣利開泄肺氣作用于二便，達(dá)到暢通二便的功效;枳實(shí)善于破氣，可通腑;決明子也有潤(rùn)腸的作用，可見楊晉翔教授尤重通降之理論[18]。丹參入血分而祛瘀，蘆根入氣分而清熱;二者合用，氣血同調(diào)，強(qiáng)調(diào)了胃為多氣多血之腑的生理特性，與楊教授在治療胃病時(shí)所倡導(dǎo)的“氣血論”相一致。

從聚類分析所得核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖中，我們可看出，第1個(gè)聚類組合中，黃連和吳茱萸辛開苦降;白芍與預(yù)知子疏肝柔肝;蘆根善清胃熱;郁金、丹參及絲瓜絡(luò)可疏肝活血;浙貝母和海螵蛸可直接制酸。以上藥物組合，兼具清瀉郁熱、疏肝理氣和調(diào)和氣血之功效。第2個(gè)聚類組合中炒白術(shù)和茯苓益中氣而健脾;茵陳善清脾胃濕熱;佛手可疏肝而醒脾;大腹皮、萊菔子以通為主，枳實(shí)及桔?？杉訌?qiáng)其通降得作用;防風(fēng)、訶子用之以澀。強(qiáng)調(diào)楊晉翔教授在治療脾胃病時(shí)注重扶正與攻邪并舉、通降與止?jié)嗪系乃枷隱19]。楊教授認(rèn)為，大多數(shù)病例，實(shí)中夾虛，虛中夾實(shí)，虛實(shí)夾雜，故而應(yīng)該扶正與攻邪并重，其使用時(shí)機(jī)、用量、比例等都有法度。第3個(gè)聚類組合中包括三七、紫蘇梗、白豆蔻、蒲黃、六月雪。組合中白豆蔻及紫蘇梗主行氣分而寬中;三七和蒲黃止血不留瘀。諸藥合用，使氣血和調(diào)。第4個(gè)聚類組合中金錢草可清泄下焦之濕熱，萆薢、萹蓄及瞿麥均可利小便而除濕濁;配合薄荷性味芳香，可辟穢。諸藥組合共奏濕邪去而壅滯除的效果。第5個(gè)聚類組合中知母、白茅根及天花粉能清瀉胃中實(shí)火;半邊蓮清熱解毒。此聚類組合可清除胃中積熱。從無(wú)監(jiān)督熵層次聚類分析所得核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖中，我們可看出新方組合有4個(gè)，從中分析可知，新處方是在以上5個(gè)聚類組合的基礎(chǔ)上加用功效相近的藥物，從而加強(qiáng)藥物的作用效果的。對(duì)于此類新方，我們需要進(jìn)一步于臨床中驗(yàn)證療效，同時(shí)需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐綜合分析、評(píng)價(jià)[20]。

本研究通過(guò)采用頻數(shù)和聚類分析的方法對(duì)所有處方進(jìn)行了深入的數(shù)據(jù)挖掘和研究，獲得了在跟師過(guò)程中楊晉翔教授治療RE的用藥經(jīng)驗(yàn)以及其中所蘊(yùn)藏的尚未發(fā)現(xiàn)的新處方信息，在治療RE時(shí)楊教授不僅重視胃之通降，同時(shí)認(rèn)為RE的發(fā)生多于熱、濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物有關(guān)，主張?jiān)陟钚暗耐瑫r(shí)顧護(hù)脾胃之性能，并且在辨證的基礎(chǔ)上常選用海螵蛸等有直接制酸作用的中藥，做到辨證與辨病相結(jié)合。由此我們可以總結(jié)出楊晉翔教授治療RE時(shí)“虛實(shí)同理、邪正兼顧、氣血并施”的學(xué)術(shù)思想，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其研究結(jié)果真實(shí)可靠，值得傳承及進(jìn)一步推廣運(yùn)用。

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（2019-04-19收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）