痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者血清炎性因子影響的Meta分析

冷繼揚 呂健 支英杰

摘要 目的：評價痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者（AECOPD）的療效性。方法：系統(tǒng)檢索CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library，檢索時限為建庫截止至2019年5月，收集痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作的的隨機對照試驗（RCT）。由2名研究者獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風險評估，采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共檢索出612篇文獻，最終納入28個研究，涉及2 376例患者，納入研究總體質(zhì)量偏低。Meta分析結(jié)果顯示：在對患者血清炎性因子的影響方面，痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)觀察組對C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子和降鈣素原的水平影響優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)觀察組，對白細胞介素水平的影響2組間差異無統(tǒng)計學意義。但由于納入的研究數(shù)量少，且納入的研究質(zhì)量普遍偏低、存在發(fā)表偏倚等諸多局限性，以至于研究結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量較低，影響結(jié)論的可靠性，故需謹慎應(yīng)用結(jié)論。結(jié)論：后期需要更多大樣本、多中心、隨機和盲法設(shè)計嚴謹、報告規(guī)范的臨床試驗來進一步驗證其結(jié)論的準確性和安全有效性。

關(guān)鍵詞 痰熱清注射液;慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作;炎性因子;C反應(yīng)蛋白

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Tanreqing Injection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：Systematic retrieval of CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library was conducted in this study，and the search time limit was from the construction of the database until May 2019.The randomized controlled trial（RCT）of Tanreqing injection for the treatment of AECOPD was collected from the database establishment to May 2019.Literature screening，data extraction and risk assessment of bias were conducted independently by 2 researchers，and data analysis was conducted by RevMan5.3 software.Results：A total of 612 literature were retrieved and 28 studies were eventually included，involving 2，376 patients.The overall quality of the included studies was low.The results of analysis showed that in terms of the effect on patients′ serum inflammatory factors，Tanreqing injection combined with conventional Western medicine treatment group has better effects on the levels of C-reactive protein，tumor necrosis factor and procalcitonin than the conventional Western medicine treatment group.There was no statistically significant difference in the effect of interleukin levels between the 2 groups.However，due to the small number of included studies and the generally low quality of the included studies，there were many limitations such as low quality of research，publication bias etc.，so that the quality of the evidence for the research results was low，affecting the reliability of the conclusion.Thus the conclusion should be applied carefully.Conclusion：Therefore，more clinical trials with large samples，multi-centers，rigorous randomized and blind design，and standardized reporting are needed to further verify the accuracy and safety effectiveness of their conclusions.

Keywords Tanreqing injection; Chronic obstructive pulmonary disease; Serum inflammatory factors; C reactive protein

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.012

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是指患者在短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促或喘息加重，痰量增多且呈膿性或黏液膿性，同時伴發(fā)熱等炎性反應(yīng)明顯加重的臨床表現(xiàn)時即可診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD），AECOPD是中老年人群的常見呼吸系統(tǒng)疾病，其特點具有發(fā)病率高、病死率高和治愈率低等[1]。目前，普遍認為AECOPD的主要誘因就是感染，其確切發(fā)病機制仍不明確，而血清炎性因子與其感染及嚴重程度相關(guān)，痰熱清注射液是從黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹中提取的純中藥制劑，中醫(yī)認為其具有良好的清熱，解毒，化痰等作用。循證醫(yī)學證據(jù)表明[2-7]，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用痰熱清注射液對AECOPD患者肺功能具有顯著改善，故痰熱清注射液目前已被廣泛應(yīng)用于AECOPD的患者。但現(xiàn)階段有關(guān)痰熱清注射液對于AECOPD治療機制的研究明顯不足，普遍存在樣本量小且卻乏統(tǒng)一的評價指標，故本研究運用Meta分析的方法評價痰熱清注射液對AECOPD患者血清炎性因子的影響，以期為痰熱清注射液的臨床和藥理研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索四大中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）。英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane圖書館、Medline和EMbase。中文數(shù)據(jù)庫檢索主題詞為“痰熱清”“痰熱清注射液”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性發(fā)作期”“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”等及其相對應(yīng)的自由詞，英文庫采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索，檢索詞為“tanreqing”“AECOPD”，進行系統(tǒng)、全面地檢索痰熱清注射液治療慢阻肺疾病的隨機對照試驗和系統(tǒng)綜述，檢索日期從建庫截止至2019年5月，文獻的發(fā)表類型及語種不限。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）

1.2.2 研究對象 明確診斷為慢阻肺（COPD）并附有診斷標準的參考文獻，中醫(yī)辨證分型不限，同時排除有其他并發(fā)癥（如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭）的患者。

1.2.3 干預措施 痰熱清+單純西醫(yī)常規(guī)治療vs單純西醫(yī)常規(guī)治療;對照措施：痰熱清+單純西醫(yī)常規(guī)治療vs某藥（空白輸液、安慰劑）+單純西醫(yī)常規(guī)治療。單純西醫(yī)常規(guī)治療主要為：吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等，不含中醫(yī)藥療法和中藥制劑，此外，2組采用的常規(guī)治療必須一致。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 結(jié)局指標及其判定標準：C反應(yīng)蛋白、白細胞介素（IL）、降鈣素原等炎性反應(yīng)因子水平變化。

1.3 排除標準 排除無法獲取全文的研究;排除結(jié)局指標不符合文獻篩選標準以及療效判定不明確的文獻;排除數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)有誤的研究;排除重復發(fā)表或數(shù)據(jù)有重復的研究（其中前者保留最原始的1篇，后者保留數(shù)據(jù)較全的1篇）。

1.4 資料提取 由2名研究者根據(jù)文獻納入與排除標準對檢索的文獻進行獨立篩選，同時交叉核對信息，如意見不一致則與第3名獨立研究者一起討論解決。納入文獻確定后，采用預先設(shè)計的Excel提取表提取納入文獻的基本特征和結(jié)局指標等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)由其中一名研究者負責提取，另一名研究者負責核對，發(fā)現(xiàn)不一致的地方再次討論解決，提取的數(shù)據(jù)主要包括：文獻名稱及作者、發(fā)表時間、試驗研究對象的特征、干預措施、相關(guān)結(jié)局指標等。

1.5 偏倚風險評估 文獻質(zhì)量評價：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)上的ROB工具。由2名研究者獨立依次從隨機序列的產(chǎn)生、是否分配隱藏、盲法的實施（包括研究者、患者以及結(jié)局評估者）、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報告及其他偏倚等7大方面對所有納入的研究進行方法學的質(zhì)量評價。獨立評價完成后一起進行核對，如意見不一致則與第3名獨立研究者討論并協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計分析 將納入試驗的安全性結(jié)局指標的數(shù)據(jù)錄入RevMan5.3軟件中，用統(tǒng)計學方法對所收集的臨床研究資料進行分析。其中，計量資料計算平均差（Mean Difference，MD），計數(shù)資料統(tǒng)一采用相對危險度（Relative Risk，RR）表示，并以95%的置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表達。選用I2檢驗其異質(zhì)性，并結(jié)合臨床意義，選擇固定效應(yīng)模型、隨機效應(yīng)模型、或定性描述對結(jié)果進行分析。本次研究以卡方檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，當各研究間沒有統(tǒng)計學異質(zhì)性時（P≥0.05），I2<50%選用固定效應(yīng)模型（Fixed Effects Model）做Meta分析;必要時可結(jié)合敏感性分析，通過變換某些影響結(jié)果的重要因素（如偏倚風險、納入標準、統(tǒng)計效應(yīng)模型等），觀察其異質(zhì)性和效應(yīng)值的變化，以判斷最終合成結(jié)果的穩(wěn)定性。對于不滿足Meta分析要求的研究，則進行描述性分析。若對于某一結(jié)局指標的納入文獻量超過10篇，可繪制漏斗圖判斷其可能存在的發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。當各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性P<0.05，I2>50%時，則選用隨機效應(yīng)模型（Randomized Effects Model）做Meta分析。對于某一結(jié)局指標超過10篇的文獻，用漏斗圖表示發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。必要時可結(jié)合敏感性分析，通過變換某些影響結(jié)果的重要因素（如偏倚風險、納入標準、統(tǒng)計效應(yīng)模型等），觀察其效應(yīng)值的變化，以判斷最終合成結(jié)果的穩(wěn)定性。對不滿足Meta分析要求的研究，則進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 此次共檢索出相關(guān)文獻612篇，首先通過閱讀文題及摘要排除重復研究、非臨床研究、非RCT研究、敘述性研究及其他不符合條件的相關(guān)研究，繼續(xù)閱讀全文后根據(jù)文獻納入與排除標準，最終納入28篇文獻[7-35]，其中27篇為中文文獻，一篇英文文獻，試驗地點均在中國。總共包括2 376例患者，其中對照組1 176例、觀察組1 200例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 納入的文獻方法學質(zhì)量評價 其中3篇[9，12-13]采用隨機數(shù)字表法，2篇[27，35]采用就診順序隨機分組，2篇[10，21]采用奇偶數(shù)隨機分組，其余均未提及具體隨機方法;28篇文獻均未提及分配隱藏和盲法;2篇文獻[15，31]報道“退出/脫落”病例;有25篇文獻報道其基線資料具有可比性，其余3篇[16，21，34]基線資料的可比性不明確。納入文獻的方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表2，風險偏移評估見圖2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 本次分析共納入28個研究，但是有4個研究[9，12，24，34]沒有給出觀察組與對照組的有效率，因此實際上只納入24個研究的總有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療（RR=1.14，95%CI[1.11，1.18]，P<0.000 01）。見圖3。

2.3.2 C反應(yīng)蛋白（CRP） 其中有22篇文獻報道了CRP，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各文獻間異質(zhì)性較大（P<0.000 01，I2=98%），進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)8篇文獻[9，12，18-19，21，24，30，35]的異質(zhì)性非常大，排除后，文獻間的異質(zhì)性仍然較大（MD=-4.83，95%CI（-6.04，-3.63），P=0.002，I2=61%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果表明，觀察組患者CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.000 01），但由于入選文獻異質(zhì)性較大，因此，本結(jié)論尚需謹慎對待。見圖4。

2.3.3 白細胞介素8（IL-8） 有6篇文章報道了IL-8，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果表明，觀察組患者IL-8水平低于對照組。見圖5。

2.3.4 白細胞介素10（IL-10） 有5篇文章報道了IL-10，經(jīng)檢驗，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=93%），因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示P=0.52，表明觀察組患者IL-10水平與對照組患者之間比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖6。

2.3.5 降鈣素原（PCT） 有3篇文章報道了PCT，經(jīng)檢驗，各文獻間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.000 01，I2=98%），因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組患者PCT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結(jié)論需謹慎。見圖7。

2.3.6 腫瘤壞死因子TNF 有3篇文章報道了TNF，經(jīng)檢驗，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.002，I2=85%），因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組患者TNF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結(jié)論需謹慎。見圖8。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本次分析中發(fā)現(xiàn)大部分納入的研究沒有提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，有部分研究明確提及試驗過程中無不良反應(yīng)，僅有3個研究[9，13，34]提及出現(xiàn)腹瀉、惡心、皮膚瘙癢等癥狀。而且，這些不良的發(fā)生情況并不一定是中藥痰熱清注射液引起的，可能與患者自身身體狀況以及聯(lián)合用藥有一定關(guān)系，二者之間的相關(guān)性不是很高，不排除發(fā)表過程中的不完整數(shù)據(jù)報告的可能性。

2.5 發(fā)表偏倚分析 繪制倒漏斗圖分析報道CRP文獻的發(fā)表偏移，結(jié)果表明，數(shù)據(jù)點大部分是位于漏斗圖的中上部，有少數(shù)的點位下部，提示報道CRP文獻的發(fā)表偏移可能不大。見圖9。其他結(jié)局指標的文獻數(shù)量因報道較少，繪制漏斗圖分析誤差大，故未用倒漏斗圖分析其發(fā)表偏移。

3 討論

3.1 重要研究結(jié)果概要 痰熱清注射液是我國中醫(yī)藥工作者，采用現(xiàn)代中藥藥劑技術(shù)以黃芩、連翹、金銀花、熊膽粉、山羊角為原藥材提取制成的純中藥制劑，這五味中藥都是臨床常用中藥材，其中素有“瘡家圣藥”之稱的金銀花、連翹，具有良好的清熱解毒功效，黃芩能較好的清泄肺火，熊膽和山羊角有較強的清熱解毒的作用，中醫(yī)認為其配伍應(yīng)用具有良好的清熱、化痰、解毒的功效，在呼吸系統(tǒng)疾病尤其是AECOPD的防治中效果顯著[36-37]，從現(xiàn)代醫(yī)學的角度，該注射液目前已知的化學成分有黃酮類化合物、黃芩素、熊去膽酸、鵝去氧膽酸、連翹酯苷等活性成分，現(xiàn)代藥理研究表明其具有廣譜抑制病原菌、抗炎、祛痰止咳、抗病毒等作用[38-41]。COPD是一種以氣道氣流受限為主要特征發(fā)病機制復雜的肺部疾病，目前普遍認為多種細胞炎性反應(yīng)因子相互作用形成的氣道炎性反應(yīng)是其主要發(fā)病機制，呼吸系統(tǒng)感染是引起AECOPD的主要病因，處于高危度氣道炎性反應(yīng)的AECOPD患者，活化的細胞因子會釋放大量炎性反應(yīng)遞質(zhì)[42-43]。此外有臨床研究發(fā)現(xiàn)，相比于穩(wěn)定期COPD對照者，AECOPD患者的白細胞介素類（IL-6、IL-8等）、TNF-α、CRP和TGF-β水平顯著升高[44-45]。此次Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥制劑痰熱清注射液治療AECOPD的臨床療效確切，可以有效改善患者血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原PCT、腫瘤壞死因子TNF等炎性反應(yīng)因子水平，而有學者[46]研究表明血清降鈣素原對COPD合并細菌感染降鈣素原診斷價值更高于CRP，提示痰熱清注射液作用廣泛，具有廣譜抗感染作用，可能通過調(diào)節(jié)AECOPD患者血清炎性因子水平而達到提高臨床療效等。

3.2 本次研究的特點 此次Meta分析納入的文獻僅有一篇[31]為英文文獻，其余均為中文文獻，且所有試驗的地點均在國內(nèi)，原因可能主要為中藥制劑的安全性和有效性國際認可度不是很高，存在發(fā)表偏倚，不排除漏檢的可能性。Meta分析結(jié)果的準確性與納入研究的質(zhì)量密切相關(guān)，此次分析納入的文獻普遍質(zhì)量不太理想，各項指標的證據(jù)等級較低，且納入文獻數(shù)量不是太多，文獻之間的異質(zhì)性也較高，存在較高的發(fā)表偏倚，導致異質(zhì)性偏高的原因有3種：臨床、方法學和統(tǒng)計。該研究中可能與各組間試驗的藥物劑量和療程以及各試驗的樣本量不一致也有關(guān)系，因為中醫(yī)理論講究辨證施治，實際上不同的患者需要的藥量和療程是不完全相同的，而且最終的治療效果也不會一樣，考慮到結(jié)局指標的測量偏移也是導致異質(zhì)性增大的一個重大因素。此外有學者[36]研究顯示，痰熱清注射液與其他藥物的配伍問題也是影響藥物的穩(wěn)定性和療效性甚至安全性潛在危險因素，此次納入的文獻絕大多數(shù)研究沒有對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件進行報告和監(jiān)測，故尚無法肯定痰熱清注射液聯(lián)合西藥的安全性，建議中醫(yī)藥研究者尤其重視中藥的安全性問題，建立中藥標準化監(jiān)測機制并詳細報告中藥應(yīng)用中的不良反應(yīng)事件。所以綜合以為本次分析的結(jié)果有待進一步研究，今后應(yīng)開展高質(zhì)量、大樣本量、雙盲RCT加以驗證。

3.3 研究的局限性 綜上以為本研究存在以下局限性：1）本次分析中大多數(shù)研究的樣本量為幾十例，樣本量相對較小，且缺乏代表性，可能會出現(xiàn)因檢驗效能較低而導致的小樣本效應(yīng);2）納入研究僅有一篇為英文，而且所有納入的研究的地點均在中國，在其他國家或地區(qū)是否也會得到相類似的結(jié)果尚需進一步的研究;3）大部分研究均只是文字提及2組基線的可比性，但卻乏具體描述2組基線可比性的特征情況，因此無法真正判斷2組的基線是否均衡;4）納入的研究方法學質(zhì)量普遍不高，嚴重降低了研究結(jié)果的現(xiàn)實可靠性，主要體現(xiàn)在：絕大多數(shù)研究只是提及“隨機”字樣，并未完整隨機序列的報告產(chǎn)生方法，而且所有的研究均未報告是否分配隱藏，故無法對納入研究是隨機化實施情況作出準確評價。此外，所有納入研究均未報告盲法，因此還可能存在患者分組過程中產(chǎn)生的選擇性偏倚以及結(jié)局評估過程中產(chǎn)生的測量偏倚。5）納入的研究均為陽性結(jié)果，且漏斗圖呈左右不完全對稱，表明存在發(fā)表偏倚;6）大部分研究的療效指標普遍采用臨床總有效率（其中包含痊愈、顯效、有效等）這一卻乏統(tǒng)一和公認的評定標準的總體療效情況的復合結(jié)局指標;7）納入研究中部分試驗沒有進行中醫(yī)辨證分型，而根據(jù)中醫(yī)藥理論，痰熱清注射液應(yīng)適用于辨證屬于痰熱郁肺型的患者，未對AECOPD進行分型，可能會降低痰熱清注射液的療效。

綜上所述，痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療AECOPD的療效尚需高質(zhì)量的研究證據(jù)去證實?；诖?，提出如下建議：首先，痰熱清注射液是中藥制劑，只有保證辨病和辨證相結(jié)合的精準用藥，才能突出該中藥制劑療效。因此，建議在臨床上使用本注射液時，盡量遵循說明書使用，尤其是患者被明確診斷為肺部感染且中醫(yī)辨證屬痰熱蘊肺型。其次，研究者還應(yīng)參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的ROB條目，詳細完整地報告隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏以及盲法的實施情況，如實準確地報告試驗中出現(xiàn)的退出、失訪或脫落病例，盡量保證研究的方法學高質(zhì)量。應(yīng)嚴格按照國際CONSORT標準[47]報告研究結(jié)果，根據(jù)其清單內(nèi)容，詳細描述，尤其要重視隨機序列類型、分配隱藏、盲法實施、基線資料等報告條目[48]。最后，建議研究者在描述疾病的診斷標準，既要參考國際最新診療指南，又要結(jié)合中醫(yī)自身的特點，統(tǒng)一明確中醫(yī)辨證分型;在確定結(jié)局指標時，除要選取反映疾病的重要結(jié)局指標外，也應(yīng)考慮加入一些體現(xiàn)中醫(yī)療效的結(jié)局指標。

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（2019-09-15收稿 責任編輯：徐穎）