基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)知母不瓢匾┒災(zāi)瘟鋪悄蠆∽饔沒制

趙燦 楊金偉 吳勇軍

摘要 目的：探討知母-黃柏藥對治療糖尿?。―M）的作用機(jī)制。方法：通過TCMSP、化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫檢索知母、黃柏化學(xué)成分和作用靶點(diǎn)，并在UniProt數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行靶點(diǎn)與基因轉(zhuǎn)換，通過OMIM、Drugbank數(shù)據(jù)庫查詢現(xiàn)有DM相關(guān)基因。進(jìn)而運(yùn)用Cytoscape 3.7.1構(gòu)建成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、靶點(diǎn)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，最后通過Omicshare進(jìn)行基因GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，研究其作用機(jī)制。結(jié)果：成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)共有127個(gè)化合物和107個(gè)靶點(diǎn)，其中關(guān)鍵化合物涉及槲皮素、豆甾醇、山柰酚等。PPI網(wǎng)絡(luò)包含107個(gè)蛋白，其中關(guān)鍵靶蛋白涉及INS、AKT1、IL6、VEGFA、TNF等。GO功能富集分析得到2 612個(gè)條目（P<0.05），其中生物過程（BP）條目2 125個(gè)，分子功能（CC）條目138個(gè)，細(xì)胞組成（MF）條目349個(gè)。KEGG通路富集分析篩選到157個(gè)信號(hào)通路（P<0.05），涉及到MAPK信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、AGE-RAGE信號(hào)通路、胰島素抵抗等信號(hào)通路。結(jié)論：知母-黃柏中的主要治療糖尿病活性成分是槲皮素、豆甾醇、山柰酚，靶點(diǎn)主要涉及INS、AKT1、IL6、VEGFA、TNF等，通過MAPK信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、胰島素抵抗等信號(hào)通路協(xié)同治療DM。

關(guān)鍵詞 知母;黃柏;糖尿病;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);靶點(diǎn);基因;信號(hào)通路

Abstract Objective：To investigate the mechanism of diabetes mellitus（DM）treatment by drug pair containing Rhizoma Anemarrhenae and Cortex Phellodendri.Methods：The chemical constituents and targets of Rhizoma Anemarrhenae and Cortex Phellodendri was searched through TCMSP and chemical professional databases，and target and gene conversion were performed in the UniProt database，and existing DM related genes were checked through OMIM and Drugbank databases.Then Cytoscape 3.7.1 was used to construct a component-target network，a target interaction（PPI）network and perform network topology analysis.Finally，Omicshare was used to perform gene GO function enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis to study its mechanism of action.Results：The compound-target network contained 127 compounds and 107 targets，and key compounds involved quercetin，stigmasterol，kaempferol，etc.The PPI network contained 107 proteins，and key target proteins involved in INS，AKT1，IL6，VEGFA，TNF，etc.The functional enrichment analysis of GO obtained 2 612 items（P<0.05），of which there were 2 125 biological process（BP）items，138 molecular function（CC）items，and 349 cell composition（MF）items.There were 157 signaling pathways（P<0.05），involving MAPK signaling pathway，fluid shear stress and atherosclerosis，AGE-RAGE signaling pathway，and insulin resistance and other signal pathways.Conclusion：The main therapeutic active compound of diabetes in Rhizoma Anemarrhenae and Cortex Phellodendri are quercetin，stigmasterol and kaempferol.The targets mainly involve INS，AKT1，IL6，VEGFA，TNF，etc.Through the MAPK signaling pathway，AGE-RAGE signaling pathway，insulin resistance and other signaling pathways，DM is co treated.s

Keywords Rhizoma Anemarrhenae; Cortex Phellodendri; Diabetes; Network pharmacology; Target; Gene; Signal pathway

中圖分類號(hào)：R285;R255.4;G350.7;R282.71 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.002

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一組由多病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷所引起[1]。屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，病機(jī)為陰液虧損，燥熱偏勝，而以陰虛為本、燥熱為標(biāo)[2]。目前西醫(yī)主要采用飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉、口服傳統(tǒng)降糖藥物、注射胰島素等手段進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)多，且難以控制病情的發(fā)展。與西醫(yī)相比傳統(tǒng)中醫(yī)藥在整體觀的基礎(chǔ)上，通過辨證論處方，綜合調(diào)理機(jī)體陰陽失衡狀態(tài)，標(biāo)本兼顧緩急有序，對DM治療和緩解有一定的優(yōu)勢。

知母、黃柏是一種常用的經(jīng)典藥對，最早出自金·李杲的《蘭室秘藏·卷下·小便淋閉門》，方名通關(guān)丸，亦名滋腎丸[3]。其中知母為百合科植物知母的干燥根莖，性寒，味苦、甘，歸肺、胃、腎經(jīng)，具有清熱瀉火、生津潤燥的功能，現(xiàn)代研究表明知母提取物具有降低空腹血糖和提高胰島Β細(xì)胞數(shù)量[4]。黃柏為蕓香科植物黃皮樹的內(nèi)皮，性寒，味苦，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火除蒸，解療瘡之功效，現(xiàn)在藥理學(xué)研究揭示黃柏有效成分具有降糖功效[5]。知母黃柏藥配伍在很多方劑中有所體現(xiàn)，如知柏地黃丸、滋腎通關(guān)丸等。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)（nodes）進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科[6]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，其整體性、系統(tǒng)性與中藥復(fù)方多多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的分析角度類同，本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析知母-黃柏藥對DM病的干預(yù)的機(jī)制。從細(xì)胞分子水平為其機(jī)制試提供參考。

1 資料與方法

1.1 知母、黃柏化學(xué)成分與相關(guān)靶點(diǎn)獲取 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）、（Chemistery Database）化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫（http：//www.organchem.csdb.cn/scdb/default.asp）及結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)確定知母、黃柏化學(xué)成分。將獲取的化學(xué)成分在TCMSP數(shù)據(jù)庫查詢其相關(guān)靶點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合Uniprot數(shù)據(jù)庫（http：//www.uniprot.org），并限制為“homo sapiens”進(jìn)行靶點(diǎn)-基因的轉(zhuǎn)換，最終獲得知母、黃柏的基因靶點(diǎn)。

1.2 DM已知作用靶點(diǎn)獲取 通過2個(gè)數(shù)據(jù)庫獲取DM已知治療靶點(diǎn)，一個(gè)是Drugbank數(shù)據(jù)庫（https：//www.drugbank.ca/drugs），使用關(guān)鍵詞“Diabetes mellitus”僅選擇經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療DM藥物的靶點(diǎn)。另一個(gè)是在線孟德爾遺傳OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//www.omim.org），通過主題詞“Diabetes mellitus”進(jìn)行檢索DM相關(guān)靶點(diǎn)，2個(gè)數(shù)據(jù)庫查詢結(jié)果進(jìn)行合并，刪除重復(fù)靶點(diǎn)。將獲得的DM靶點(diǎn)與知母、黃柏預(yù)測的作靶點(diǎn)進(jìn)行比對，篩選共同靶點(diǎn)，并通過Wenny2.1.0在線軟件（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）制作韋恩圖。

1.3 網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建及分析 將知母、黃柏和DM共有靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING 11.0數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）中進(jìn)行檢索，選取minimum required interaction score>0.4的靶點(diǎn)，構(gòu)建靶點(diǎn)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，下載tsv文件，經(jīng)整體后所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.7.1軟件制作靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并對進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析以設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小和顏色反映Degree的大小、邊的粗細(xì)反映Combine score的大小。將上述的知母、黃柏治療DM潛在靶點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整體后導(dǎo)入Cytoscape制作知母、黃柏成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。運(yùn)用軟件中的Network Analyzer插件對上述2個(gè)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，以Degree和betweenness centrality這2個(gè)參數(shù)作為重要考量。

1.4 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析 上述所得的靶點(diǎn)在HGNC數(shù)據(jù)庫（https：//www.genenames.org/）中進(jìn)行ID轉(zhuǎn)換，即將知母黃柏與DM的共作靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換成Gene stable ID，獲取的結(jié)果輸入Omicshare在線軟件（https：//www.omicshare.com/）進(jìn)行分析，得到GO和KEGG富集分析的二級分類柱狀圖、氣泡圖及包含P值的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 藥物化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫與靶點(diǎn)預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和Chemistery Database數(shù)據(jù)庫，剔除3個(gè)重復(fù)活性成分總共檢索到272個(gè)化學(xué)成分，其中知母171個(gè)，黃柏104個(gè)。將上述的化學(xué)成分輸入TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲取其靶點(diǎn)，并結(jié)合Uniprot數(shù)據(jù)庫共獲得283個(gè)靶點(diǎn)，其中知母137個(gè)，黃柏267個(gè)，兩藥重復(fù)267個(gè)。在Drugbank和OMIM數(shù)據(jù)庫中檢索DM全部相關(guān)靶點(diǎn)，并與知母、黃柏預(yù)測靶點(diǎn)進(jìn)行比對，其中知母、黃柏兩藥共有107個(gè)潛在靶點(diǎn)與治療DM相關(guān)。見表1。

2.2 知母、黃柏與T2DM的交集基因 通過在線韋恩圖得出知母、黃柏與DM共有基因107個(gè)，知母與DM的共有基因63個(gè)：黃柏與DM的共有基因101個(gè)。即知母-黃柏藥對潛在作用靶點(diǎn)與DM相關(guān)靶點(diǎn)共有107個(gè)交集基因，其中知母63個(gè)占知母預(yù)測總靶點(diǎn)的46.0%，黃柏101個(gè)占黃柏預(yù)測總靶點(diǎn)的37.9%。見圖1。

2.3 網(wǎng)絡(luò)可視化 將上述知母、黃柏與DM共有靶點(diǎn)導(dǎo)入string11.0中構(gòu)建靶點(diǎn)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，見圖2，總共107個(gè)節(jié)點(diǎn)，1 378條邊，平均節(jié)點(diǎn)數(shù)為25.8，占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的55.1%。圖中節(jié)點(diǎn)的大小和顏色表示Degree值的大小，節(jié)點(diǎn)越大、顏色由綠變紅對應(yīng)的Degree值越大。邊的粗細(xì)表示Combine score，邊越粗Combine score值越大。知母、黃柏成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)見圖3，圖中共有234個(gè)節(jié)點(diǎn)（其中127個(gè)成分，107個(gè)靶點(diǎn)）和706條邊，紅色三角形節(jié)點(diǎn)代表成分，藍(lán)色圓形節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)。

2.4 網(wǎng)絡(luò)分析 將上述知母、黃柏的潛在靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)和成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，根?jù)連接度和介度來評價(jià)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性。在靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)中，度排名靠前的是INS、AKT1、IL6、VEGFA與TNF，分別能與87、75、66、62與62個(gè)化合物相互作用，其他連接度靠前的靶點(diǎn)見表2。在成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析中，選取成分分析結(jié)果度靠前的結(jié)果。見表3。其中度排名前5的是quercetin、Stigmasterol、kaempferol、oleic acid與beta-sitosterol，分別能與61、26、25、19與16個(gè)化合物發(fā)生連接。

2.5 GO功能富集分析 將上述知母、黃柏DM共有靶點(diǎn)經(jīng)Omicshare在線軟件分析，篩選P<0.05后總共得到2 612個(gè)功能，其中最顯著性相關(guān)功能條目見圖4。圖中藍(lán)色代表Biological process（BP）、橘色代表Molecular Function（MF）、綠色代表Cellular Component（CC），其中BP中富集靶基因靠前的是cellular process（102個(gè)靶基因）、response to stimulus（101個(gè)靶基因）、biological regulation（99個(gè)靶基因）、regulation of biological process（97個(gè)靶基因）、multicellular organismal process（91個(gè)靶基因）;MF中富集靶基因靠前的是誘導(dǎo)binding（97個(gè)靶基因）、catalytic activity（44個(gè)靶基因）、molecular function regulator（33個(gè)靶基因）、molecular transducer activity（27個(gè)靶基因）、transporter activity（18個(gè)靶基因）;CC中富集靶基因靠前的是細(xì)胞cell（99個(gè)靶基因）、cell part（98個(gè)靶基因）、organelle（79個(gè)靶基因）、membrane（73個(gè)靶基因）、organelle part（70個(gè)靶基因）等。提示DM可能與這些生物學(xué)功能有關(guān)。

2.6 KEGG通路富集分析 經(jīng)Omicshare軟件在線KEGG通路富集分析，篩選P<0.05后，總共得到157條通路，其中顯著性通路見圖5、表4，圖中橫坐標(biāo)表示靶點(diǎn)數(shù)，縱坐標(biāo)表示通路名稱，顏色表示P值，P值越小顏色越偏向紅色，P值越大則越偏向藍(lán)色，其通路涉及MAPK信號(hào)通路（MAPK Signaling Pathway）、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis）、AGE-RAGE信號(hào)通路（AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications）、胰島素抵抗（Insulin Resistance）、非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic Fatty Liver Disease）、癌癥中的Micrornas（MicroRNAs in Cancer）、Foxo信號(hào)通路（FoxO Signaling Pathway）等，這些通路反映了中藥多靶點(diǎn)參與體內(nèi)多個(gè)生物學(xué)過程，同時(shí)表明知母、黃柏可能通過這些生物過程發(fā)揮其治療DM的作用。

3 討論

現(xiàn)代藥理學(xué)表明知母其化學(xué)成分主要為皂苷類、雙苯吡酮類、生物堿類、氨基酸類、揮發(fā)油類等化合物，具有抗血小板血栓、改善阿爾茨海默癥、抗腫瘤、抗炎、降血糖、降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善骨質(zhì)疏松癥狀、抗氧化等作用，對循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病有一定的療效[7-8]。黃柏的主要化學(xué)成分為黃酮類和生物堿類，此外還含有黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、白鮮交酯、黃柏酮酸、青熒光酸、7-脫氫豆甾醇、p-谷甾醇、菜油甾醇等成分，具有抗菌作用為抗菌、抗心律失常、降血壓、抗消化道潰瘍、收縮或舒張腸管、促進(jìn)胰腺分泌、抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、降血糖等作用，對心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病具有一定的療效[9-10]。知母-黃柏皆苦寒，兩者配合使用具有清熱生津潤燥、瀉火除蒸，屬中藥配伍“七情”中相須為用，其功效與消渴病陰液虧損，燥熱偏勝病機(jī)相對應(yīng)。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來揭示知母、黃柏多成分、多靶點(diǎn)、多途徑治療DM作用機(jī)制。通過TCMSP、Chemistery Database、Uniprot數(shù)據(jù)庫查詢其化學(xué)成分及靶點(diǎn)，Drugbank、OMIM數(shù)據(jù)庫查詢DM疾病靶點(diǎn)，經(jīng)過整理后共107個(gè)DM相關(guān)基因，將結(jié)果反向推理知母、黃柏涉及DM相關(guān)化合物，總共得到127個(gè)。對其成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和靶點(diǎn)相互作用PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，槲皮素（Quercetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、山柰酚（Kaempferol）度屬性排名前三，其中槲皮素（Quercetin），豆甾醇（Stigmasterol）屬黃柏主要成分，現(xiàn)有研究表明槲皮素能降低2型DM大鼠的血糖，其機(jī)制可能與其降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，抑制胰島細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)肝臟丙酮酸激酶活性有關(guān)[11]。Panda，M等[12]研究發(fā)現(xiàn)豆甾醇可降低小鼠血清葡萄糖濃度以及肝葡萄糖-6-磷酸酶活性（G-6-Pase），提升胰島素水平降低血糖。山柰酚（kaempferol）屬知母主要成分，現(xiàn)有研究表明山柰酚可通過促進(jìn)骨骼肌中的葡萄糖代謝和抑制肝臟中的糖異生來發(fā)揮抗DM作用[13]。Sharma等[14]發(fā)現(xiàn)山柰酚可抑制NRK-52E和RPTEC細(xì)胞中高血糖誘導(dǎo)的RhoA活化，降低氧化應(yīng)激，促炎細(xì)胞因子（TNF-α和IL-1β）和纖維化（TGF-β1）表達(dá)，來治療DM腎病。在靶點(diǎn)方面，度排前的是胰島素（INS）、RAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1），在DM中發(fā)展過程中胰島素不足起到?jīng)Q定性作用，從PPI網(wǎng)絡(luò)分析中INS連接度最高，從中可以表明知母、黃柏可以通過胰島素來治療DM，許麗紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)Akt1是2型DM的易感基因之一。

對知母、黃柏靶點(diǎn)的進(jìn)行KEGG通路富集中發(fā)現(xiàn)MAPK信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、AGE-RAGE信號(hào)通路、胰島素抵抗、FoxO信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、IL-17信號(hào)通路、癌癥中的微小RNA等通路可能是知母、黃柏改善DM作用機(jī)制。這些通路已被相關(guān)文獻(xiàn)及臨床病例證實(shí)與治療DM有關(guān)。作為細(xì)胞重要的通路，MAPK可以上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-4的表達(dá)，促進(jìn)糖的吸收和利用，增加胰島素受體的敏感性，改善胰島素抵抗[16]。大量研究表明DM與氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)，AGE-RAGE信號(hào)通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激通路[17]。胰島素是體內(nèi)重要的降低血糖的激素，胰島素抵抗導(dǎo)致體內(nèi)胰島素對葡萄糖攝取和利用的效率下降，引起血糖升高。FoxO通路介導(dǎo)胰島素或胰島素樣生長因子對細(xì)胞代謝，對調(diào)控機(jī)體血糖的平衡有重要作用[18]。糖類代謝與內(nèi)分泌密切相關(guān)，內(nèi)分泌抵抗引起體內(nèi)血糖代謝相關(guān)激素（胰島素）缺乏，導(dǎo)致機(jī)體糖類失衡。IL-17通路誘導(dǎo)的細(xì)胞炎性反應(yīng)，呂元軍等[19]發(fā)現(xiàn)IL-17可能與DM有關(guān)。另外，本次通路富集還富集了非酒精性脂肪性肝病、南美錐蟲病等疾病的多條信號(hào)通路，表明了機(jī)體內(nèi)疾病之間存在相互影響。

綜上所述，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對知母-黃柏藥治療DM的機(jī)制進(jìn)行研究，在多成分、多靶點(diǎn)的方式上與傳統(tǒng)靶點(diǎn)研究有一定的優(yōu)勢，但其忽略計(jì)量大小以及成分靶點(diǎn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，需要課題組后期的進(jìn)一步研究。

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（2019-12-25收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）