正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療晚期肺癌的臨床觀察

馬成龍 茅衛(wèi)東 劉少平

摘要 目的：探討正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性以及對血清中淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法：選取2018年8月至2019年11月江陰市人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者48例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組24例。對照組采取納武利尤單抗靜脈滴注，觀察組在對照組基礎(chǔ)上同時(shí)口服正元膠囊。比較2組近期療效、治療過程中不良反應(yīng)，檢測2組患者血清中淋巴細(xì)胞亞群。結(jié)果：對照組客觀緩解率高于觀察組（20.83%，25.00%），疾病控制率低于觀察組（54.17%，62.5%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的乏力、食欲下降發(fā)生少于對照組（P<0.05），2組的中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組患者治療前后的總T淋巴細(xì)胞、CD4、CD8陽性細(xì)胞%和陽性細(xì)胞%差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1治療非小細(xì)胞肺癌的療效確切，安全性好，并可減少乏力、食欲下降發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 正元膠囊;程序性死亡受體1抗體;非小細(xì)胞肺癌;淋巴細(xì)胞亞群;免疫療法;惡性腫瘤

Abstract Objective：To explore the effectiveness and safety of Zhengyuan Capsule combined with programmed death receptor 1 antibody in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and the effect on the lymphocyte subsets in serum. Methods：A total of 48 patients with non-small cell lung cancer admitted to Jiangyin People′s Hospital of Jiangsu Province were selected as the research objects and were randomly divided into a control group and an observation group， with 24 cases in each group. The control group received intravenous infusion. The observation group took oral Zhengyuan Capsules on the basis of the control group. The short-term efficacy and adverse reactions during the treatment were compared between the 2 groups， and the lymphocyte subsets in the serum of the 2 groups were detected. Results：The objective response rate of the control group was higher than that of the observation group （20.83%， 25.00%）， and the disease control rate was lower than that of the observation group （54.17%， 62.50%）， and the difference was not significant （P>0.05）. The observation group had less fatigue and decreased appetite than the control group （P<0.05）. The incidence of neutropenia， anemia， thrombocytopenia， nausea and vomiting， constipation， and rash in the 2 groups was not statistically significant difference （P>0.05）. There was no significant difference in the total T lymphocytes， CD4， CD8 positive cell% and negative cell% between the 2 groups of patients before and after treatment （P>0.05）. Conclusion：Zhengyuan Capsule combined with programmed death receptor 1 has a definite effect on the treatment of non-small cell lung cancer， with good safety， and can reduce the incidence of fatigue and decreased appetite.

Keywords Zhengyuan Capsules; Programmed death receptor 1 antibody; Non-small cell lung cancer;Lymphocyte subsets; Immunotherapy; Malignant tumors

中圖分類號：R2-031;R273 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.015

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，每年肺癌新增病例為180萬例（占所有癌癥的13.0%）。目前臨床中肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌以及晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）兩大類，相較于小細(xì)胞肺癌，NSCLC細(xì)胞分裂增殖速度更慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)間更晚[1]。NSCLC已經(jīng)成為十分常見的肺癌類型，在肺癌總發(fā)生率中占比高達(dá)80%以上，其5年總生存率相對較差（10-15%）。NSCLC當(dāng)前的主要治療方法包括外科手術(shù)切除、放療、細(xì)胞毒性化學(xué)療法以及靶向療法[2]。根據(jù)最新的國際指南中晚期NSCLC（IIIB/IV期，占所有NSCLC的80%）的診斷和治療規(guī)范，免疫治療在中晚期NSCLC取得了空前的成果，并在幾年內(nèi)成為了新的治療標(biāo)準(zhǔn)，免疫療法已成為晚期NSCLC患者的重要治療選擇[3]。特別是程序性死亡受體1（Programmed Death 1，PD-1）作為重要的靶點(diǎn)，在腫瘤細(xì)胞分裂、增殖、浸潤、遷移中均扮演著重要的角色，圍繞該靶點(diǎn)展開免疫治療為晚期癌癥患者帶來了前所未有的臨床有效率[5]。在本研究中，我們觀察了正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療晚期肺癌的臨床療效，旨在總結(jié)該方案所具有的臨床推廣使用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2019年11月江陰市人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者48例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組24例。對照組中男10例，女14例;年齡45～76歲，平均年齡（65±11）歲;鱗癌11例，腺癌13例。觀察組中男12例，女12例;年齡46～80歲，平均年齡（66±12）歲;鱗癌10例，腺癌14例。2組晚期NSCLC患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會審核通過（倫理審批號：L2018032）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷結(jié)果符合《2010年中國肺癌臨床指南》[4];病理診斷結(jié)果符合中國抗癌協(xié)會1999年《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5];肺癌分期符合2009年國際肺癌研究聯(lián)合會（IASLC）肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC且均處于晚期者;2）無本次研究所用治療藥物禁忌者;3）簽署《知情同意書》。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間擅自使用影響臨床療效的藥物者;2）正在參加其他臨床試驗(yàn)者;3）一般情況較差，ECOG評分>2分。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）預(yù)期生存周期<1個(gè)月者;2）合并其他終末期惡性腫瘤者。

1.6 治療方法 對照組：納武利尤單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.Liability Company，注冊證號：S20180014）3 mg/kg靜脈滴注（第1天），14 d為1個(gè)周期。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上同時(shí)口服正元膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20148001），4粒/次，3次/d，6～8周為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1）2組近期療效評定參見美國國立癌癥研究所實(shí)體瘤免疫療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率=（iCR+iPR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（iCR+iPR+iSD）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。2）2組治療過程中不良反應(yīng)，具體不良反應(yīng)類型包括乏力、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、皮疹、食欲下降。3）2組患者血清中淋巴細(xì)胞亞群。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療前采集患者外周靜脈血送至我院檢驗(yàn)科檢測淋巴細(xì)胞亞群，治療6～8周后再次采集外周靜脈血檢測淋巴細(xì)胞亞群。觀察2組的客觀緩解率，疾病控制率，治療過程中不良反應(yīng)以及血清中淋巴細(xì)胞亞群的變化。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 對照組iCR0例，iPR5例，iSD8例，iPD11例，客觀緩解率為20.83%，疾病控制率為54.17%。觀察組iCR0例，iPR6例，iSD9例，iPD9例，客觀緩解率為25%，疾病控制率為62.5%。2組的客觀緩解率、疾病控制率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者的乏力、食欲下降發(fā)生少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組的中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、皮疹發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者血清中淋巴細(xì)胞亞群比較 2組患者治療前后的總T淋巴細(xì)胞%、CD4陽性細(xì)胞%、CD8陽性細(xì)胞%差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組、對照組的總T淋巴細(xì)胞%、CD4陽性細(xì)胞%、CD8陽性細(xì)胞%差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，NSCLC則是最常見的肺癌亞型，在吸煙人群和非吸煙人群中發(fā)病率均相當(dāng)。手術(shù)切除是早期NSCLC的理想治療方法，但是，大多數(shù)NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤，失去了手術(shù)機(jī)會。盡管靶向EGFR、ALK和BRAF的小分子藥物可能在一開始就達(dá)到理想的結(jié)果，但最終耐藥性和腫瘤的進(jìn)展仍不可避免。免疫療法于2015年初通過美國食品藥品監(jiān)督管理局審批用于惡性腫瘤的治療，即采用能夠增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)對癌癥反應(yīng)的藥物，更具體地說是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）形式出現(xiàn)的藥物，免疫療法標(biāo)志著腫瘤治療的重大轉(zhuǎn)變[8]。靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1途徑的ICI徹底改變了很多實(shí)體瘤的治療方法，對總體生存率（Overall Survival，OS）產(chǎn)生了前所未有的影響[9]。美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)系主任James Allison和日本京都大學(xué)教授本庶佑，因發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥方面作出的重要貢獻(xiàn)而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[10]。

自從數(shù)10年前它們被發(fā)現(xiàn)以來，ICI的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，給晚期腫瘤患者提供了新的選擇。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類新型的抗癌藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和不良反應(yīng)。在相對較少的患者中，使用這些藥物可長期控制腫瘤，其安全性優(yōu)于傳統(tǒng)抗癌藥物如化學(xué)療法[11]。Paul Ehrlich[12]在1856年就提出了免疫系統(tǒng)能夠識別癌細(xì)胞提供的非自身抗原并最終消除它們。隨后出現(xiàn)了免疫耐受的概念，它假定為了逃避免疫系統(tǒng)的作用，腫瘤逃避了T細(xì)胞的識別和功能[13]。腫瘤與免疫細(xì)胞之間的這種相互作用在癌變過程中發(fā)展，并使腫瘤具有逃避宿主免疫破壞的能力，并且是癌癥的標(biāo)志之一?！鞍┌Y免疫編輯”是指由消除、平衡和逃逸3個(gè)連續(xù)階段組成的模型。簡而言之，由免疫系統(tǒng)施加的持續(xù)消除癌細(xì)胞的壓力會觸發(fā)腫瘤克隆的出現(xiàn)，這些克隆可以避免免疫介導(dǎo)的破壞，破壞平衡狀態(tài)，并最終逃避免疫并促進(jìn)腫瘤生長[14]。

近年研究證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合對肺癌患者發(fā)揮了明顯治療效果[15-16]。正元膠囊既可以作為保健用藥，也可以作為惡性腫瘤放化療治療的輔助用藥，益氣健脾、補(bǔ)腎填精效果明顯，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖和分化，提高NK細(xì)胞與白細(xì)胞介素2的活性，提高機(jī)體耐力與抗應(yīng)激能力，促進(jìn)食欲，提高血清總蛋白水平，對放療、化療引起的白細(xì)胞減少與細(xì)胞免疫功能低下具有明顯的保護(hù)作用，并可提高腫瘤患者的生命質(zhì)量。正元膠囊的應(yīng)用一方面能夠激活患者免疫功能，給白細(xì)胞提供保護(hù)作用，降低西藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，另一方面則能夠與西藥形成協(xié)同作用，進(jìn)一步提升臨床療效[17]。

眾所周知，外周血中存在豐富的免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。這些細(xì)胞可以殺死侵入外周血中的癌細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明，免疫狀態(tài)與癌癥患者的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展密切相關(guān)。在正常條件下，T細(xì)胞亞群之間的相互作用對于個(gè)體的免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)存在免疫功能障礙時(shí)，T細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能將會發(fā)生異常變化，此時(shí)癌細(xì)胞可能會逃避免疫攻擊。據(jù)我們所知，T細(xì)胞亞群由功能不同的各種亞群組成，其中CD3+細(xì)胞被定義為代表整個(gè)免疫狀態(tài)的總T淋巴細(xì)胞，包括CD4+和CD8+細(xì)胞。NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫和抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散中起著重要作用。這些細(xì)胞可在非致敏的情況下通過分泌細(xì)胞毒性細(xì)胞因子殺死癌細(xì)胞，從而有助于預(yù)防癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移，并最終阻止了癌細(xì)胞的早期傳播。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T Cells，Tregs）作為一種T細(xì)胞亞型，可以負(fù)調(diào)節(jié)免疫功能，也可以抑制識別癌細(xì)胞的效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育和分化。在此基礎(chǔ)上，Treg被認(rèn)為緊密地參與了癌細(xì)胞的免疫耐受。最近，廣泛的研究表明，腫瘤微環(huán)境或外周血中Treg的升高可作為進(jìn)展和預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)[18]。眾所周知，癌癥患者可能在外周血中的T淋巴細(xì)胞亞群中出現(xiàn)異常變化，據(jù)報(bào)道這與由于腫瘤發(fā)作時(shí)CD3+，CD4+和CD8+細(xì)胞失衡而引起的免疫反應(yīng)失衡有關(guān)。

我們研究發(fā)現(xiàn)正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療晚期肺癌患者療效確切，觀察組客觀緩解率為25%，疾病控制率為62.5%，均高于對照組，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但聯(lián)合正元膠囊可顯著減少乏力、食欲下降不良反應(yīng)發(fā)生率（P<0.05）。因此，正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療晚期肺癌患者發(fā)揮了增效減毒的效果。淋巴細(xì)胞亞群與患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，但2組的總T淋巴細(xì)胞%、CD4陽性細(xì)胞%、CD8陽性細(xì)胞%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能與納入的樣本量較少有關(guān)。除此之外本研究并未分析正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1對患者遠(yuǎn)期療效的影響，缺乏無進(jìn)展生存期和總生存期等數(shù)據(jù)，所以此方面內(nèi)容需要今后臨床研究驗(yàn)證，以提供更全面的數(shù)據(jù)。

綜上所述，正元膠囊聯(lián)合程序性死亡受體1治療非小細(xì)胞肺癌的療效確切，安全性好，并可減少乏力、食欲下降發(fā)生率。

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