心房心肌病心電圖標(biāo)志與隱源性卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展

佘飄飄 王德國(guó)

隱源性卒中也稱隱匿性卒中(cryptogenic stroke，CS)，是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)檢查診斷程序仍不能明確病因的缺血性卒中[1]。CS約占缺血性卒中的1/3，其機(jī)制不完全清楚，其中一部分患者可能與亞臨床房顫有關(guān)[2]。通過(guò)延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)時(shí)間可發(fā)現(xiàn)CS患者中很多伴有房顫，但在更多的患者中并未發(fā)現(xiàn)房顫，卻檢測(cè)出明顯的心房功能障礙[1]。提示心房結(jié)構(gòu)和功能異?？赡苁荂S的基礎(chǔ)，房顫可能僅僅是心房功能障礙的一種表現(xiàn)形式[3]。目前共識(shí)將心房結(jié)構(gòu)和功能的異常稱為心房心肌病[4]。因此，心房心肌病在臨床記錄到房顫前可能就已存在，從而成為CS的危險(xiǎn)因素[3]。臨床早期篩選出高?；颊卟⑻崆案深A(yù)是降低CS的有效途徑。由于心電圖檢查在世界范圍內(nèi)普及，可篩選出需要做長(zhǎng)時(shí)程心電監(jiān)護(hù)的患者，對(duì)尋找心房心肌病線索意義重大。

1 心房心肌病與隱源性卒中

心房心肌病可由年齡、肥胖、糖尿病、高血壓和睡眠呼吸暫停等不同因素引起。這些因素可引起心肌細(xì)胞的變性和凋亡、成纖維細(xì)胞增殖和分化為肌成纖維細(xì)胞、基質(zhì)變性和非膠原沉積，從而導(dǎo)致明顯的心房組織結(jié)構(gòu)異常[5]。心肌細(xì)胞凋亡引起心肌細(xì)胞喪失和修復(fù)性纖維化[5]，成纖維細(xì)胞增殖改變心肌細(xì)胞的膠原亞型的比例、誘導(dǎo)反應(yīng)性纖維化，并干擾心電傳導(dǎo)[6]。這些病理組織學(xué)變化導(dǎo)致左心房擴(kuò)張和功能障礙，不僅形成房顫的基質(zhì)，還形成心房血栓的內(nèi)在環(huán)境，可獨(dú)立于房顫之外參與心源性卒中的發(fā)生[6]。心房和左心耳收縮力減弱與左心房擴(kuò)大有關(guān)，可導(dǎo)致心房血栓的形成。

左心房功能不全包括心室收縮期心房順應(yīng)性和舒張功能降低，舒張期心房泵功能受損。尤其在心房出現(xiàn)高度纖維化和凋亡時(shí)，心房泵傳導(dǎo)、儲(chǔ)存及收縮功能受損，伴發(fā)房顫患者心房功能受損加重，而房顫轉(zhuǎn)復(fù)律為竇性時(shí)仍呈現(xiàn)心房功能受損[7]。研究表明，即使患者心房結(jié)構(gòu)正常，左心房順應(yīng)性和左心房體積指數(shù)降低亦與AF消融后復(fù)發(fā)相關(guān)[8]。另外，左心房僵硬增加與卵圓孔未閉患者發(fā)生CS有關(guān)[9]。心房?jī)?chǔ)存功能受損及左心房順行性降低獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素而與CS相關(guān)，提示左心房功能障礙可作為卒中風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)因素[10]。

與左心房功能不全類似，左心房擴(kuò)大與心房病變程度和心房纖維化的程度有關(guān)。盡管左心房擴(kuò)大是房顫的危險(xiǎn)因素[11]，但中重度左心房擴(kuò)大并不依賴于房顫的發(fā)生，是心源或CS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。因此，可以預(yù)期嚴(yán)重左心房擴(kuò)大患者采用抗凝治療很可能會(huì)降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2 心房心肌病的心電圖標(biāo)志

目前，研究CS的心電圖標(biāo)志，以篩選和檢測(cè)患者是否存在心房心肌病的報(bào)道正逐漸增多。這些標(biāo)志涉及心房功能障礙的不同方面[13-14]。

2.1 P波離散度

P波離散度(P-wave dispersion,PWD)是指常規(guī)同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖測(cè)得的最長(zhǎng)和最短P波時(shí)限差，是CS心源性栓塞的標(biāo)志[15]。 心電圖不同導(dǎo)聯(lián)中P波持續(xù)時(shí)間反映了局部心房去極化的延遲。心肌纖維之間存在不均勻和各向異性分布，不均勻和不連續(xù)的心房傳導(dǎo)可導(dǎo)致PWD增大；因此PWD是形成房顫的基質(zhì)：高PWD值(>40 ms)與炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)呈顯著正相關(guān)(r=0.35), 高PWD值與CS和房顫有關(guān)[16]。PWD的增大還與CS患者的左心房機(jī)械功能受損以及左心房擴(kuò)大相關(guān)[17]。實(shí)際上，隨著年齡的增長(zhǎng)，左心房心肌膠原沉積和心肌纖維化程度加深，可能會(huì)導(dǎo)致左心房順應(yīng)性降低，在心電圖中表現(xiàn)為PWD增大[18]。

2.2 P波時(shí)限

P波時(shí)限延長(zhǎng)(>120 ms)提示心房傳導(dǎo)阻滯，是心房心肌病的標(biāo)志，主要由心房纖維化、脂肪化引起的心房傳導(dǎo)降低導(dǎo)致。有研究表明，死于心血管疾病的患者心房組織中，纖維化程度和脂肪浸潤(rùn)與P波時(shí)限延長(zhǎng)顯著相關(guān)，表明巴赫曼束和心房終末脊的纖維化在P波延長(zhǎng)中起主要作用[19]。心房傳導(dǎo)阻滯可以是不完全阻滯，此時(shí)P波時(shí)限增寬，并在任一導(dǎo)聯(lián)心電圖上呈現(xiàn)雙峰P波；也可以是高度阻滯，此時(shí)P波時(shí)限延長(zhǎng)且下壁導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)雙相P波[20]。P波時(shí)限最高的五分位數(shù)與房顫風(fēng)險(xiǎn)倍增有關(guān)[13]。薈萃分析顯示，PWD的增大增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.86，95%CI：1.37～2.52；P<0.000 1)[14]。ARIC數(shù)據(jù)分析顯示，高度房間傳導(dǎo)阻滯患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非阻滯患者的2倍，即使校正了混雜因素后，高度房間傳導(dǎo)阻滯仍顯著增加卒中風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.63，95%CI：1.13～2.34)[21]，并且這種關(guān)聯(lián)性并未因房顫事件的發(fā)生而減弱。因此P波時(shí)限延長(zhǎng)可能是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 PR間期

PR間期是指從P波起始(心房去極化)到QRS波起始(心室去極化)時(shí)間，正常PR間期在120～200 ms。大多數(shù)情況下，PR間期延長(zhǎng)(>200 ms)是由房室結(jié)傳導(dǎo)延遲決定的。而心房纖維化也是PR間期延長(zhǎng)的可能原因之一，P波時(shí)限是PR間期的一部分，而心房心肌病可能會(huì)延長(zhǎng)PR間期[22]。PR間期延長(zhǎng)被認(rèn)為是心房心肌病的可能標(biāo)志[3]，研究表明PR間期延長(zhǎng)與CS患者發(fā)生房顫存在相關(guān)性[23-24]。PR 間期每延長(zhǎng)10 ms，CS患者房顫風(fēng)險(xiǎn)增加30%[13]。此外，PR間期≥200 ms與CS有關(guān)，即使在沒(méi)有房顫的情況下也可被視為心房心肌病的標(biāo)志[25]。由于當(dāng)前電子化心電圖儀器自動(dòng)濾波功能強(qiáng)大，以犧牲心電圖波形細(xì)節(jié)來(lái)保持心電圖清晰度，因此PR間期在判斷心房增大上起著非常重要的作用。

2.4 P波面積

P波面積是常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖中P波下的面積，表示P波振幅及其持續(xù)時(shí)間的乘積，以μV·ms為測(cè)量單位[26]。P波面積擴(kuò)大被認(rèn)為是心房結(jié)構(gòu)異常和左心房擴(kuò)大的標(biāo)志。在ARIC研究中，平均P波面積是房顫的預(yù)測(cè)指標(biāo)[27]，較高的最大P波面積使卒中風(fēng)險(xiǎn)升高10%[14]。

2.5 V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)

V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)(P-wave terminal force in lead V1,PtfV1)是指標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖V1導(dǎo)聯(lián)中P波的終末負(fù)向振幅(mm)×持續(xù)時(shí)間(s)。該指標(biāo)可用來(lái)預(yù)測(cè)人群中房顫，高PtfV1值者房顫的風(fēng)險(xiǎn)倍增，也是急性缺血性卒中患者陣發(fā)性房顫的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[28]；即使在沒(méi)有房顫的情況下，PtfV1異常也與高血壓患者卒中的發(fā)生密切相關(guān)[29]。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示[14]，高PtfV1值(PtfV1>0.04 mm·s)使缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加59%，與原因不明的栓塞性卒中相關(guān)[30]，因此心房心肌病在無(wú)房顫的情況下可能仍與CS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[31]。PtfV1為左心房增大的征象，與左房纖維化、左房擴(kuò)張及充盈壓升高有關(guān)，也反映心房傳導(dǎo)延遲[32]。PRIMERI研究[32]表明，PtfV1的兩個(gè)分量(P波末端部分持續(xù)時(shí)間和負(fù)向振幅)與心房改變的相關(guān)性不同：持續(xù)時(shí)間與心房纖維化密切相關(guān)，而振幅與心房功能顯著相關(guān)。因此，PtfV1是心房心肌病的良好標(biāo)志，也是預(yù)防房顫與CS的實(shí)用篩選指標(biāo)。

2.6 P波電軸

P波電軸代表心房?jī)?nèi)電勢(shì)的總方向，正常情況下在0～75°[26]。 P波電軸可能受到胸腔內(nèi)心房的結(jié)構(gòu)、大小和位置的影響[6,26]。心房的機(jī)械和代謝損傷可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑和電傳導(dǎo)異常，從而導(dǎo)致心房電傳導(dǎo)方向的改變。因此，異常的P波電軸是房顫的重要預(yù)測(cè)因子[33-34]。ARIC研究結(jié)果顯示，P波電軸異常與缺血性卒中有關(guān)，易引發(fā)心源性血栓栓塞，而這種栓塞的發(fā)生并不依賴于患者是否伴發(fā)房顫[35]。由此可見(jiàn)，P波電軸也可反映心房心肌病，可獨(dú)立于房顫預(yù)測(cè)心源性血栓栓塞。

2.7 房性早搏

房性早博起源于心房的異位去極化。研究表明頻發(fā)房性早搏和非持續(xù)性房速與CS患者房顫的發(fā)生密切相關(guān)，頻發(fā)房性早搏者(>100次/24 h)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到40%，而偶發(fā)房性早搏者(<100次/24 h)房顫發(fā)生率<9%[36]。12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖上檢測(cè)到的房性早搏不但與房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且與非腔隙性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，常規(guī)心電圖中檢測(cè)到房性早搏患者房顫風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍(OR=1.92，95%CI: 1.57～2.35)[37]。因此，對(duì)于臨床檢測(cè)到房性早搏，不能因?yàn)榛颊甙Y狀輕微或心臟功能正常而忽視，應(yīng)該將其作為CS卒中高?；颊哌M(jìn)行臨床隨訪。

綜上所述，房顫是導(dǎo)致栓塞性卒中的常見(jiàn)原因。對(duì)這些CS患者心電圖基本信息進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)很多有價(jià)值的心電圖標(biāo)志，而心房心肌病也是CS的可能致病機(jī)制。本文回顧心房心肌病的心電圖標(biāo)志，通過(guò)對(duì)患者體表心電圖標(biāo)志進(jìn)行分析，可以將患者進(jìn)行卒中危險(xiǎn)性分層，從而加強(qiáng)患者臨床觀察和隨訪，對(duì)CS的篩選有重要價(jià)值。