高尿酸血癥與慢性腎臟病相關(guān)性研究進展

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京，100191，中國

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種由于嘌呤代謝紊亂而引起血尿酸升高的慢性代謝性疾病，繼高血糖、高血壓、高血脂之后成為“第四高”，對腎臟具有致病性。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，高尿酸不僅在慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)生和發(fā)展中起到直接的致病作用，反過來，在慢性腎臟病患者中也常見血尿酸升高，并隨腎功能的惡化而加重。然而，目前臨床上對伴有高尿酸血癥的慢性腎病患者是否進行降尿酸治療尚未達成普遍共識?，F(xiàn)就高尿酸血癥的最新研究進展進行總結(jié)，并對高尿酸與慢性腎病的相關(guān)性、促進慢性腎病發(fā)生發(fā)展的分子機制以及降低高尿酸血癥患者的尿酸水平對患者慢性腎病可能產(chǎn)生的積極效果進行探討。

1 尿酸的體內(nèi)轉(zhuǎn)化及作用

1.1 促氧化和抗氧化雙重特性

在接近人類生理濃度下，尿酸是存在于細(xì)胞外的水溶性抗氧化劑［1-2］。進入細(xì)胞內(nèi)的高濃度尿酸可以通過引起線粒體氧化應(yīng)激或激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，NOX）而增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS），發(fā)揮促氧化劑作用。所以，尿酸是一種具有抗氧化和促氧化雙重特性的分子。

1.2 尿酸的代謝與排泄

尿酸是人或靈長類動物體內(nèi)嘌呤分解代謝的終末產(chǎn)物。近年來研究認(rèn)為，果糖代謝也是尿酸的重要來源。飲食或腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)源合成的過量果糖可以被代謝為尿酸，引起腎小管細(xì)胞內(nèi)高尿酸［4］。尿酸的排出主要經(jīng)由腎臟和腸道兩條途徑，其中以腎臟為主（～70%），胃腸道為次（～30%）［5］。由于90%的高尿酸血癥患者由尿酸排泄異常而引起［6］，因此尿酸排泄障礙是最主要的發(fā)病原因。

尿酸排泄由相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白所介導(dǎo)，目前已發(fā)現(xiàn)的主要尿酸轉(zhuǎn)運體有URAT1（SLC22A12）、OAT4、GLUT9（SLC2A9）、OAT1/3、ABCG2（BCRP）、MRP4、NPT1和NPT4，其中大部分定位于近端腎小管［7］。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，尿酸水平與尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，與ABCG2的關(guān)聯(lián)性最強［7］。在CKD中，由于腎功能下降，腎內(nèi)尿酸排泄途徑受到損害，此時腸道ABCG2在腎外尿酸代償排泄中變得更為重要，暗示損傷的腎臟與腸之間的遠(yuǎn)程器官通訊［8］。因此對尿酸排泄機制的深入研究有助于發(fā)現(xiàn)更好的腎內(nèi)外潛在治療靶點。

2 尿酸與慢性腎臟病的關(guān)系

慢性腎臟病是一種緩慢進展性疾病，導(dǎo)致不可逆的腎單位丟失、終末期腎病和死亡［17］。CKD和血尿酸的關(guān)系已在許多觀察性研究和實驗?zāi)Ｐ椭械玫阶C實［18-19］，并表明尿酸是CKD發(fā)生和發(fā)展的獨立的危險因素，特別是在腎功能下降的早期。高尿酸血癥的存在還可以獨立預(yù)測CKD的進展［20］。例如統(tǒng)計分析表明，24%的痛風(fēng)患者合并3期以上CKD，其慢性腎臟病的發(fā)病風(fēng)險是普通人群的兩倍［21］。在CKD3a期或更早期的個體中，較高的尿酸水平與隨后發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險獨立相關(guān)［22］。一項對3 303例CKD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在3～5期CKD階段，即晚期CKD患者中高尿酸血癥不是腎臟替代療法和腎臟快速進展的危險因素［23］。最新研究提示血尿酸與腎功能不全之間呈U型關(guān)系［24］。較生理濃度稍低的血尿酸可以是心血管代謝性疾?。ò–KD在內(nèi)）發(fā)展的獨立保護因素。在健康的受試者中，男性血尿酸鹽每降低1 mg·dL-1，CKD的發(fā)生率減少23%，女性血尿酸水平降低在預(yù)防心臟代謝疾病方面更有效［24］。然而低尿酸血癥（＜2 mg·dL-1）可能成為女性患高血壓和CKD的危險因素［24］。

尿酸還影響CKD患者的預(yù)后，Petreski等研究發(fā)現(xiàn)，尿酸與CKD患者的長期生存之間存在關(guān)聯(lián)，并表明高尿酸血癥與CKD患者中較高的死亡率直接相關(guān)［25-26］，他們還發(fā)現(xiàn)，接受血液透析治療的CKD患者中，高尿酸血癥與心血管死亡率也存在關(guān)聯(lián)［27-28］。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在3～5期CKD患者中，高尿酸血癥患者發(fā)生腎臟替代治療和全因死亡率的風(fēng)險更高［29］。總的來說，尿酸與CKD患者全因死亡率呈“J形”關(guān)系［22］。

另外，尿酸性腎病是高尿酸血癥引起的腎臟疾病，臨床上分為急性、慢性尿酸性腎病和尿酸結(jié)石。在生理pH下，尿酸在血液中以尿酸鹽形式存在，當(dāng)濃度高于6.8 mg·dL-1時就會形成尿酸一鈉結(jié)晶（monosodium urate，MSU）［1］。傳統(tǒng)上認(rèn)為急性尿酸性腎病就是由大量MSU在腎小管或遠(yuǎn)端腎單位的管腔內(nèi)聚積引起阻塞而導(dǎo)致的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），這類情況通常見于化療后的腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）患者［9］。慢性尿酸性腎病是一種慢性腎病，是由MSU沉積于腎間質(zhì)引起，其可能導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎，還有可能發(fā)展為腎纖維化［10］。尿酸結(jié)石是第二大最常見結(jié)石類型，僅次于草酸鈣和磷酸鈣結(jié)石，占腎結(jié)石的10%。多種因素促成尿酸結(jié)石形成，包括尿酸尿增多、尿量減少和pH降低（＜5.5）［11］。最近的評論文章指出，尿酸結(jié)石患者尿液pH比健康人低，血尿酸較高，與CKD高發(fā)之間存在關(guān)聯(lián)［12-13］。此外，高尿酸血癥還是多種腎臟疾病發(fā)展的獨立危險因素，包括IgA腎?。?4］、糖尿病腎?。?5］、特發(fā)性膜性腎?。?6］等。

反過來，高尿酸血癥在CKD患者中也很常見，并隨腎功能的惡化而增加，說明血尿酸升高也有可能繼發(fā)于腎功能下降。理論上，由于尿酸一旦生成只能經(jīng)過腎臟或腸道進行排泄，所以在患有慢性腎臟病的患者中，隨著腎小球濾過率的降低和腎間質(zhì)功能障礙，尿酸在腎臟的排泄減少。研究表明，約50%的CKD患者在需要血液透析之前會發(fā)生高尿酸血癥［30］。Yu-qi Zheng等［31］發(fā)現(xiàn)，CKD患者的腎間質(zhì)炎癥和損傷標(biāo)記物與24小時尿尿酸（urine uric acid，UUA）和尿酸尿排泄量（uric acid excretion，UAE）顯著相關(guān)，提示腎小管的炎癥和損傷影響了腎臟尿酸的排泄。因此，高尿酸血癥和CKD實際上相互促進共同發(fā)展。

3 尿酸引起慢性腎病的病理機制

尿酸被認(rèn)為是一種尿毒癥毒素，積聚在細(xì)胞內(nèi)會對細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性［32］，其病理作用包括內(nèi)皮功能障礙、血管損傷、腎小球高血壓、腎小管細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和腎間質(zhì)炎癥浸潤，機制上涉及內(nèi)皮一氧化氮減少、局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。對機制的探討將有助于理解尿酸是如何引起并加速慢性腎臟病的進展。CKD的發(fā)病機制復(fù)雜，同樣也涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、代謝變化、細(xì)胞周期停滯、去分化、衰老相關(guān)表型的誘導(dǎo)、炎癥介質(zhì)的分泌、RAAS活化和表觀遺傳變化等［17］。我們重點關(guān)注尿酸因素在CKD發(fā)病中發(fā)揮的作用。

3.1 尿酸的促炎作用機制

根據(jù)尿酸在體內(nèi)的狀態(tài)，其促炎作用可分為兩類：MSU/可溶性尿酸（soluble uric acid，SUA）炎癥途徑。MSU誘導(dǎo)炎癥的機理已經(jīng)闡述得較為清楚，其核心機制在于炎癥小體含NLR家族Pyrin域蛋白3（recombinant NLR family Pyrin domain containing protein 3，NLRP3）的激活，進而促進炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）［33］。IL-1β是受內(nèi)/外源性DAMPs/PAMPs刺激產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，由其前體pro-IL-1β經(jīng)caspase-1剪切為活性形式后分泌至細(xì)胞外發(fā)揮作用［34］。caspase-1在細(xì)胞內(nèi)通常為無活性的前體形式pro-caspase-1，在激活的炎癥小體NLRP3剪切下可轉(zhuǎn)化為活性形式caspase-1［35］。而NLRP3炎癥小體則是MSU誘導(dǎo)炎癥的核心環(huán)節(jié)，它由PYD、NACHT、LRR三個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，可在離子通量（鉀外排）、溶酶體損傷、ROS和線粒體障礙等多種因素刺激后被激活［36］。研究發(fā)現(xiàn)，MSU通過引起線粒體損傷，NAD+濃度降低，進而促進沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silencing information regulator 2，SIRT2）失活，失活的SIRT2無法抑制微管蛋白脫乙?；敲匆阴；奈⒐艿鞍拙奂⒋龠M線粒體向炎性小體的裝配并激活NLRP3［37］，從而將MSU與NLRP3的激活聯(lián)系了起來。近年來研究還發(fā)現(xiàn)MSU可引起溶酶體損傷和ROS產(chǎn)生，也能誘導(dǎo)NLRP3的激活［38-39］。值得注意的是，尿酸結(jié)晶本身作為一種內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），并非直接通過Toll樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）在炎性細(xì)胞中發(fā)揮促炎作用［40］，而在腎小管細(xì)胞中的促炎途徑卻是通過細(xì)胞表面受體TLR4介導(dǎo)的，并可誘導(dǎo)下游單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）的表達升高［41］，其潛在機制尚待進一步證實。

早期對尿酸晶體促炎作用的研究較多，后來發(fā)現(xiàn)可溶性尿酸也具有促炎作用。在高尿酸血癥小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤顯著增加，尤其是腎小管間質(zhì)［42］，炎性細(xì)胞的浸潤有助于腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展［43］。在腎小管上皮細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、MCP-1等蛋白表達提高，并表現(xiàn)出對巨噬細(xì)胞的吸引能力，進一步研究發(fā)現(xiàn)是可溶性尿酸激活了腎小管上皮細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的信號傳導(dǎo)［42］。NF-κB信號作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的表達介導(dǎo)炎癥。早期在血管平滑肌中還發(fā)現(xiàn)，可溶性尿酸可以激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPKs），包 括p38 MAPK和 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），從而激活了NF-κB和AP-1［44］。在最近的研究中還發(fā)現(xiàn)，可溶性的尿酸也可以激活NLRP3炎癥小體［45］，通過在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體ROS和ASC斑點形成，進而激活NLRP3，并以NLRP3和Myd88依賴性方式釋放IL-1β［40］。

3.2 尿酸引起氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙

過多的ROS在體內(nèi)積聚并引起氧化應(yīng)激會導(dǎo)致人體遭受氧化損傷，尤其是在代謝高度活躍的腎臟。尿酸在生理濃度下在細(xì)胞外可以清除自由基和ROS，起到抗氧化劑的作用，而進入細(xì)胞內(nèi)后轉(zhuǎn)而發(fā)揮促氧化劑作用［3］。大多數(shù)實驗研究表明，尿酸對腎臟的作用主要還是由細(xì)胞內(nèi)尿酸鹽所介導(dǎo)［46］。細(xì)胞內(nèi)的尿酸鹽發(fā)揮氧化應(yīng)激作用的關(guān)鍵機制之一是激活了還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶（參與ROS的產(chǎn)生）。例如，增加尿酸水平會導(dǎo)致正常成年男性腎臟的永生化近端腎小管上皮細(xì)胞NADPH激活，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［47］。

氧氣在線粒體的代謝過程也會產(chǎn)生ROS，尿酸也可以轉(zhuǎn)移至線粒體刺激線粒體氧化應(yīng)激［48］。由于腎小管上皮細(xì)胞需要主動運輸大量代謝產(chǎn)物，線粒體富集，能量消耗僅次于心臟，因此也極易受到損傷［49］。高尿酸血癥引起的慢性腎臟氧化應(yīng)激會引起線粒體結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡［50］。經(jīng)谷胱甘肽（glutathione，GSH）治療后腎小管上皮細(xì)胞表現(xiàn)出對氧化應(yīng)激明顯的抵抗力［51］。在巨噬細(xì)胞中，SUA誘發(fā)炎癥的潛在機制取決于氧化還原狀態(tài)的變化和線粒體ROS的產(chǎn)生，表明高尿酸與引起氧化應(yīng)激有關(guān)［45］。除了氧化還原狀態(tài)的改變，在SUA刺激下，線粒體質(zhì)子泄露、基礎(chǔ)耗氧率下降，說明線粒體功能發(fā)生變化；此外，還觀察到線粒體外膜基因如Mfn2、Bcl2l1、Ubc的表達提高，提示線粒體動力學(xué)改變［45］?？偟膩碚f，可溶性尿酸通過NADPH和線粒體氧化應(yīng)激兩條途徑誘導(dǎo)ROS生成影響細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。

黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是尿酸代謝的關(guān)鍵酶，研究［52-54］表明在多種細(xì)胞中能夠引起強烈的氧化應(yīng)激。XO將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再將黃嘌呤氧化生成尿酸，并伴隨生成兩種活性氧；超氧陰離子（）和過氧化氫（H2O2），這些氧可以轉(zhuǎn)化為毒性更大的ROS、過氧硝酸鹽（ONOO-）、羥基陰離子（OH-）和次氯酸（HOCl）［55］。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠的腎臟中黃嘌呤氧化酶被高血糖異常激活［52］。激活的黃嘌呤氧化酶增加細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，損害腎臟細(xì)胞并間接通過NF-κB途徑誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥［52］。非布司他和別嘌呤醇均是一線黃嘌呤氧化酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可通過減少全身，腎臟和肌肉的氧化應(yīng)激而減輕橫紋肌溶解引起的急性腎損傷的大鼠腎功能障礙［56］，非布司他可以減輕MSU激活線粒體ROS引發(fā)的IL-1β分泌［57］。

3.3 尿酸引起血管病變

長期以來，在高尿酸血癥和慢性腎臟病患者中發(fā)現(xiàn)腎臟血管病變通常被歸為高血壓的作用，而忽略了尿酸引起高血壓和腎臟疾病的可能性［10］。腎臟血管病變是可溶性尿酸造成腎損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中獲得公認(rèn)的機制之一是尿酸激活了RAAS。研究表明，長期攝入果糖引起的高尿酸會刺激腎臟腎素和腎素原受體的表達從而激活RAAS、Na+轉(zhuǎn)運蛋白NHE3和NKCC2，誘發(fā)對鹽敏感的高血壓，但并不引起全身性RAAS的激活［58］。尿酸引起RAAS成分的激活后，血管緊張素Ⅱ通過TLR4依賴性方式介導(dǎo)腎小管細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激，經(jīng)單獨RAAS抑制劑治療后改善［41，59］。高尿酸血癥在大鼠中誘發(fā)了與血壓無關(guān)的腎動脈病變（傳入小動脈增厚），阻斷RAAS可改善血管損傷［60］。降低尿酸水平也會使血漿腎素活性和血漿醛固酮水平顯著下降［40］。

除激活RAAS之外，尿酸還可通過其他途徑引起血管內(nèi)皮功能障礙。體內(nèi)外模型均發(fā)現(xiàn)，尿酸可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達升高，尤其是在腎小球前動脈［19］。在高尿酸血癥大鼠中，尿酸通過磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidyl Inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）依賴性途徑抑制血管內(nèi)皮eNOS磷酸化和NO產(chǎn)生，給予別嘌呤醇治療后可降低血尿酸水平和血壓，并恢復(fù)胰島素對Akt-eNOS途徑和血管舒張的影響［48］?？偟膩碚f，尿酸可通過激活腎小球血管內(nèi)皮RAAS、COX-2，抑制NO產(chǎn)生引起腎臟血管病變的發(fā)生。這些作用在介導(dǎo)腎臟疾病的進展中具有關(guān)鍵作用。

3.4 尿酸引起腎纖維化

腎纖維化是腎臟疾病的共同病理特征，是損傷導(dǎo)致ECM成分沉積的結(jié)果。有研究報道，尿酸會增加高尿酸血癥小鼠腎小管細(xì)胞中基質(zhì)蛋白纖連蛋白的表達［61］。在UUO小鼠模型中，觀察到尿酸濃度升高，炎癥小體活化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，別嘌醇治療后1型膠原mRNA和羥脯氨酸均有下降［45］。發(fā)現(xiàn)尿酸可促進慢性腎臟病進展的另一個實驗證據(jù)就是腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），分化的上皮細(xì)胞失去上皮表型，轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞，如分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞以及由此產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)是促進腎間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵步驟［62-63］。在尿酸刺激下Nrk細(xì)胞形態(tài)向細(xì)長的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，E-鈣黏蛋白表達降低，α-SMA表達升高，并且通過降低尿酸的療法可以改善腎小管的表型過渡［64］。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad3信號通路是腎纖維化發(fā)生的關(guān)鍵機制之一。研究表明，高尿酸血癥引起的腎纖維化還可由表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)，阻斷EGFR抑制高尿酸血癥誘導(dǎo)的TGF-β1/Smad3信號通路的激活［65］。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，尿酸提高果糖激酶的活性，使果糖代謝中間產(chǎn)物無法氧化磷酸化轉(zhuǎn)而進入有氧糖酵解途徑［4，66］，而抑制糖酵解酶可以減少間質(zhì)纖維化［67］，提示高尿酸或許通過促進果糖有氧糖酵解進而驅(qū)動了腎纖維化過程。

3.5 尿酸促自噬作用

自噬是受到嚴(yán)格調(diào)控的，將受損細(xì)胞器或細(xì)胞溶質(zhì)運送到溶酶體清除，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程［68］。在小鼠中，自噬相關(guān)蛋白（atg5、atg7和LC3）的腎小管特異性缺乏會增加受損線粒體的積累，腎小管細(xì)胞凋亡和CKD 進展［68］。自噬在尿酸性腎病中的機制尚不清楚，但是有研究表明自噬誘導(dǎo)劑改善了與高尿酸血癥相關(guān)NLRP3炎性體介導(dǎo)的炎癥、減輕了腎損傷［65，69］。

4 慢性腎病的降尿酸治療

4.1 降尿酸治療在CKD中的治療益處

目前CKD的治療以能夠靶向多種途徑為目標(biāo)，但也僅能延緩CKD的進展。CKD患者高尿酸血癥/痛風(fēng)的治療更具有爭議性。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，鑒于降尿酸治療（uric acid lowering therapy，ULT）藥物的腎毒性和心血管風(fēng)險，不推薦提前治療無癥狀高尿酸血癥［70］。但越來越多的證據(jù)表明［57］，高尿酸血癥性CKD患者腎功能改善與降尿酸治療有關(guān)，早期干預(yù)會延遲CKD的進展。例如早期動物實驗和隨機對照研究顯示，別嘌呤醇可以延緩腎臟疾病的進展［71］。ULT治療后顯著延緩了高尿酸血癥性CKD 3期患者的腎臟疾病進展［72］，改善CKD痛風(fēng)患者的腎功能［73］。

然而，ULT對CKD作用的研究也產(chǎn)生了一些不一致的結(jié)果。Johnson等［74］評估了別嘌呤醇對80名CKD 3期且患有無癥狀高尿酸血癥患者內(nèi)皮功能障礙的改善效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇雖然降低了CKD伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平，但是對內(nèi)皮功能沒有明顯的改善作用。Jeon HJ等［75］認(rèn)為非布司他和別嘌呤醇對3～4期腎功能惡化合并無癥狀高尿酸血癥的CKD患者無腎功能改善作用。

盡管如此，已有證據(jù)充分說明了ULT的益處。部分治療無益的原因或許是在研究中采納了晚期CKD患者，這類患者通常由于水鈉潴留而發(fā)展為全身性高血壓，在這種情況下，尿酸在腎功能惡化中影響不大［75］。分析方法差異和實驗樣本量小也會產(chǎn)生矛盾的結(jié)果。因此，降尿酸藥物在CKD中的應(yīng)用還可進行大量樣本的RCT研究，對CKD不同階段患者的分層研究更有利于對治療效果的進一步明確。

4.2 降尿酸藥物在CKD患者中的應(yīng)用

4.2.1 治療目標(biāo)

對CKD伴有高尿酸血癥的患者，2017年的中國專家對CKD合并高尿酸血癥的診斷和治療共識開始建議當(dāng)男性尿酸高于420 μmol·L-1或女性高于360 μmol·L-1應(yīng)給予降尿酸治療，并且受到前文提及的尿酸和CKD的U型關(guān)系提示，目標(biāo)血清尿酸值不應(yīng)該越低越好，應(yīng)保持在5.0～6.0 mg·dL-1［76］。

4.2.2 藥物

由于尿酸對慢性腎臟病的影響途徑較多，根本治療手段應(yīng)該是以降尿酸為目標(biāo)。目前臨床上使用最多的降尿酸藥物分為兩大類，一類以尿酸代謝途徑為靶點的黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor，XOI）/促進尿酸轉(zhuǎn)化的尿酸酶，另一類是以尿酸排泄為靶點的腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑。

別嘌醇和非布司他是用于降低尿酸的兩種主要藥物，都屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑。有研究表明別嘌醇可以降低腎臟病患者的C反應(yīng)蛋白并減慢腎臟疾病的進展［77］，但是由于別嘌呤醇通過腎臟排泄，有嚴(yán)重慢性腎臟病的患者無法將別嘌醇通過尿液排出，增加了別嘌醇的毒性風(fēng)險，一般不建議使用［78］。相比之下，非布司他是一種非嘌呤的黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，它還可以通過膽汁排泄，是慢性腎臟病和高尿酸血癥患者的推薦治療選擇，而且沒有不良反應(yīng)的患者耐受性好［79］。另外，當(dāng)高尿酸血癥并發(fā)慢性腎臟疾病在內(nèi)的心血管疾病時，應(yīng)該注意降尿酸治療藥物引發(fā)的不良心血管事件的風(fēng)險。值得注意的是，非布司他雖然比別嘌醇具有更高的死亡率，但是在痛風(fēng)伴心血管疾病患者中，非布司他治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良心血管事件的總體發(fā)生率與別嘌醇相似［80］。說明在治療CKD患者時，非布司他的心血管事件發(fā)生率并不比別嘌醇高。最近的數(shù)據(jù)還表明，非布司他在高尿酸血癥和慢性腎臟病患者中對腎功能的改善更為安全有效［81］，并且有研究通過TROFEO試驗的亞分析比較了類似藥物托匹司他，發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥和CKD患者中，非布索坦具有比托匹司他更強的腎臟保護和抗氧化作用［82］。

其他常見的降尿酸藥還有苯溴馬隆和丙磺舒。苯溴馬隆通過抑制腎小管對尿酸的重吸收從而降尿酸，不過由于其嚴(yán)重的肝毒性在應(yīng)用上受到限制［83］。丙磺舒也是一種腎近端小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，經(jīng)腎排泄，美國風(fēng)濕病學(xué)會指南建議在GFR＜50 cc·min-1時不可使用丙磺舒治療高尿酸血癥，因此也無法應(yīng)用于高尿酸血癥和CKD患者。

近年來還有一些新型降尿酸藥物如來辛奴拉（lesinurad），它通過抑制URAT-1和OAT4轉(zhuǎn)運蛋白抑制尿酸重吸收，與別嘌呤醇或非布司他聯(lián)合使用在降低SUA方面優(yōu)于單一療法，但是增加了腎臟相關(guān)不良事件的風(fēng)險［84］。重組尿酸氧化酶普瑞凱希（pegloticase），可用于治療腫瘤溶解綜合征引起的急性尿酸性腎病，但是對CKD患者的腎功能無改善作用［85］?？偟膩碚f，傳統(tǒng)降尿酸藥物對CKD患者高尿酸血癥治療和腎功能改善方面并未表現(xiàn)出優(yōu)勢，這促使我們致力于開發(fā)更好的藥物。

5 總結(jié)和展望

人類疾病譜正在向代謝性疾病轉(zhuǎn)變，由單因素向多因素疾病變化，高尿酸血癥的發(fā)病率仍在升高，盡管已經(jīng)在發(fā)病機理和治療上取得了重大進展，許多患者的疾病控制較差，對靶點的探究和藥物研發(fā)更顯必要?？茖W(xué)領(lǐng)域?qū)τ谀蛩釋KD的影響一直存在爭論，然而由于越來越多的研究（包括臨床前和臨床試驗）證實尿酸在CKD早期發(fā)揮獨立危險因素，人們也逐漸意識到了高尿酸的危險性。我們提倡盡管在CKD患者無癥狀高尿酸血癥時期，也應(yīng)當(dāng)給予降尿酸治療措施，無論是飲食或藥物早期干預(yù)，作為防止CKD進展和心腦血管疾病發(fā)生的預(yù)防措施之一。這與一些醫(yī)生對于CKD患者無癥狀高尿酸血癥的治療看法一致［86］，未來可能需要更大型的RCT研究來決策干預(yù)的時機和閾值。經(jīng)驗證據(jù)越來越多。

本綜述中闡述了可溶性尿酸或尿酸結(jié)晶對腎臟致病作用的多種病理途徑，包括引起內(nèi)皮功能障礙、血管損傷和炎癥，導(dǎo)致腎小球硬化和全身性高血壓，引起腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、間質(zhì)性炎癥和纖維化，導(dǎo)致慢性腎功能不全，這些仍需進一步研究。一方面，高尿酸血癥小鼠的模型仍處于早期研究階段［87］，大多數(shù)實驗結(jié)果無法在人類疾病中直接復(fù)制，需要更多的臨床和優(yōu)化的動物模型數(shù)據(jù)支持。另一方面，從無癥狀高尿酸血癥/痛風(fēng)向慢性腎臟病的轉(zhuǎn)變在線粒體功能障礙、先天免疫的激活、表觀遺傳學(xué)方面可做進一步深入研究。

在CKD患者降尿酸藥物選擇上，越來越多的研究［80-82，88］對非布司他在臨床上應(yīng)用于CKD患者高尿酸血癥的治療表現(xiàn)樂觀。一方面有效降低血尿酸，另一方面保護腎臟功能、延緩CKD進展。但非布司他普遍具有使肝轉(zhuǎn)氨酶升高、血液系統(tǒng)損害和胃腸道反應(yīng)的副作用，心血管事件發(fā)生率也高于別嘌呤醇［80］。盡管如此，在CKD患者治療中非布司他無疑是目前最好的選擇。

除了已經(jīng)描述過的傳統(tǒng)治療藥物之外，當(dāng)前有多種新型降尿酸藥物正在研發(fā)，但最快的仍處于3期臨床階段，其中最被看好的黃嘌呤氧化酶抑制劑LC350189處于1期臨床試驗［89］。距離新藥上市還有很長的時間。在腎臟尿酸運輸機制受損后，腸道ABCG2在腎外尿酸運輸中的代償作用變得更為重要，因此腸道尿酸轉(zhuǎn)運體也是有希望的潛在靶點。未來也許可以致力于開發(fā)黃嘌呤氧化酶和尿酸轉(zhuǎn)運體之外的嘌呤代謝上游靶點，或是改造后副作用更少更有效的降尿酸治療藥物。