右美托咪定對術后認知功能障礙影響的研究進展

河北北方學院附屬第一醫(yī)院，張家口，075000，中國

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）作為發(fā)生在麻醉手術后的輕度神經(jīng)認知障礙，以神經(jīng)受損為特點［1］，在術后數(shù)天到數(shù)周間，患者的記憶力、精神集中力、處理信息的能力等方面相較于術前發(fā)生障礙。對患者而言，既增加了住院費用，還延長了住院時間，從而嚴重影響到患者（特別是老年患者）的生活質量［2］，這已經(jīng)成為老年人的主要健康問題之一。隨著醫(yī)療水平的提高和老齡化的加劇，POCD的發(fā)病率在不斷增加，如何正確預防及處理術后認知功能障礙的發(fā)生已成為圍術期醫(yī)學的熱門課題之一。雖然已有的研究對術后認知功能障礙的危險因素及發(fā)病機制都有了相當深入的認識，但與此同時仍有諸多的問題與挑戰(zhàn)亟待研究人員解決。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作為一種具有高度選擇性的α2受體激動劑，目前研究認為，其麻醉和鎮(zhèn)痛作用由α2A/D受體亞型介導，因其廣泛分布于除丘腦、基底節(jié)及相關區(qū)域以外的大腦區(qū)域，又以藍斑、外側臂旁核、腦橋核、腦橋被蓋網(wǎng)狀核等處的密度最高且含量最豐富。Dex 通過作用于藍斑核產生類似生理性睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，同時不會對呼吸產生抑制；作用于脊髓產生鎮(zhèn)痛作用，抑制交感神經(jīng)活動等效應［3］。在臨床應用中，右美托咪定主要在圍手術期發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，其藥理作用表現(xiàn)在對神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、機體炎癥、器官功能保護等方面。

1 術后認知功能障礙

1.1 術后認知功能障礙的診斷

術后認知功能障礙指的是患者在術前無任何精神異常，而術后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，相關因素為手術、麻醉等。常見癥狀包括短期記憶力、語言交流能力、注意力、執(zhí)行力等智能受損［4-6］。POCD 作為老年患者術后常見并發(fā)癥之一，影響個人生活質量的同時增加了醫(yī)療負擔［7-8］。目前有研究認為這種認知功能的改變是短期暫時的［6］，早期術后認知功能障礙的界定范圍為術后7天內發(fā)生的認知功能改變，患者中只有少部分的認知功能障礙會持續(xù)較長時間，而多數(shù)可以恢復至術前正常水平。由于多數(shù)患者癥狀較輕，因此無法得到及時的診治，有一些患者唯有借助精神心理測試量表才能明確術后認知功能障礙的發(fā)生；少部分患者則會出現(xiàn)嚴重的記憶力降低、精神運動功能紊亂、抑郁甚至癡呆［6，9-10］。截至目前為止，POCD尚不是一個臨床診斷，按照北美精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版修訂版（DSM-IV-R）對認知障礙的分類，POCD屬于輕度神經(jīng)認知障礙。

1.2 術后認知功能障礙的測試

不同的研究中的術后認知功能障礙發(fā)生率存在著較大差異。有文獻稱POCD 發(fā)生率為 25%～40%［11］，在 POCD 國際多中心（international multicenter study of POCD，ISPOCD）的一項研究則表明：在1 218例行非心臟手術且年齡大于60歲的患者中，術后7天內發(fā)生POCD的概率為25.8%，術后3個月的發(fā)生率為9.9%［5］。而在行心臟手術的患者中調查卻發(fā)現(xiàn)不一樣的結果：術后數(shù)周內POCD發(fā)生的概率為30%～80%，3～6個月后為 10%～60%［6］。造成術后認知功能障礙的發(fā)生率存在較大差異的原因有很多，主要原因在于不同研究中選用的測試方法不同，此外患者因素、手術類型及手術時長等都會對研究結果造成不同程度的影響。

國內目前研究普遍選用的方法是通過簡易智力狀況檢查法（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）檢測。MMSE包括定向、記憶、語言、計算力等方面認知功能，優(yōu)點在于測試耗時相對較短，簡單易行，因此有被報道用作術后認知功能障礙的研究方法。若患者術后評分低于術前2分及以上者，判定為有認知功能下降。MMSE 的缺點在于無法作為診斷工具單獨使用，因為其存在底/頂效應與學習效應，導致患者對術后可能發(fā)生的細微的認知功能變化不敏感，但可選用其作為術后認知功能障礙研究的術前篩查。近年來國內諸多學者在進行術后認知功能障礙的研究時選用MoCA，其優(yōu)點在于測試時間短（約10 min左右），且在檢出輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）的敏感度和特異性上均優(yōu)于MMSE。由于目前國外尚無學者報道采納MoCA用于術后認知功能障礙的研究，因此此表仍有待時間檢驗［12］。國際上常采用ISPOCD的方法檢測是否發(fā)生術后認知功能障礙，ISPOCD 推薦“Z計分法”，其優(yōu)點在于反映了測試成績的細微變化，相對于 MMSE而言，消除了底/頂效應。其缺點在于使用綜合Z計分診斷時，各項測試的Z計分相加結果可能會掩蓋某單項測試結果的異常，因此，ISPOCD設定的診斷標準為：綜合Z計分≥1.96，或2個以上單項測試參數(shù)的Z計分≥1.96，Z值計算法是現(xiàn)在公認的術后認知功能障礙判定方法。

1.3 術后認知功能障礙的發(fā)生因素

POCD的發(fā)生可能與手術、麻醉、年齡、術前認知、感染以及手術時長等因素有關，其中年齡較大及術前認知功能較差的患者相較其他人更易發(fā)生。由于老年人認知功能儲備減少，因此受神經(jīng)損害時比年輕人更容易出現(xiàn)明顯的認知功能改變，老年患者POCD發(fā)病率高，主要由其本身的生理病理狀況所決定：①隨著年齡增加，生理功能減退；②隨著年齡增加，藥代動力學和藥物效應動力學發(fā)生改變；③高齡患者對麻醉藥物敏感性更高；④記憶損傷與年齡增加有關。

1.3.1 手術因素

隨著醫(yī)療水平的提高，越來越多的患者選擇通過手術的方式以治療疾病，而手術本身可能是造成術后認知功能障礙的高危因素。患者身處麻醉手術情況，腦組織灌注減少，造成缺血缺氧，此時神經(jīng)元內的血清NSE以及S100蛋白的合成速度加快，會發(fā)生認知功能障礙［13-15］。許多研究者曾通過模擬手術創(chuàng)傷，對實驗動物進行脾切除術、肝部分切除術和腹腔探查術等，并在術后對實驗動物進行行為學測試，三種術式均成功觀察到了POCD的發(fā)生［16-17］。如 Feinkohl 等人對麻醉后的大鼠實行脾切除術，結果發(fā)現(xiàn)大鼠的術后行為學測試中發(fā)生改變，出現(xiàn)POCD之后的研究表明認知功能的改變與海馬神經(jīng)膠質細胞活化及炎癥的生物化學標記物有關［18］。有研究將16個月的小鼠隨機分為手術組和對照組，手術組小鼠在進行全身麻醉后行肝葉切除術，結果發(fā)現(xiàn)手術組的小鼠發(fā)生了學習和記憶障礙，并發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)膠質增生、β淀粉樣蛋白積聚、tau 蛋白磷酸化增加；而與此形成鮮明對比的是，對照組只進行了麻醉的大鼠并沒有顯示炎癥標志物發(fā)生變化［19-20］，這兩組結果表明外科手術是引發(fā)炎癥反應的首要原因。在手術創(chuàng)傷引起的炎癥反應中，細胞因子的持續(xù)作用可以調節(jié)局部炎性反應，導致組織細胞損傷，還會刺激整個機體，進而引起術后認知功能障礙［21］。

1.3.2 麻醉因素

除手術因素外，麻醉因素也可能導致術后認知功能障礙的發(fā)生。因全身麻醉可減輕患者緊張且可滿足某些手術特殊要求，在臨床中廣泛應用，缺點在于并發(fā)癥會影響其手術預后，POCD就是其中一種［22］。有研究指出，全身麻醉易造成機體發(fā)生永久性變化，改變顱神經(jīng)元的形態(tài)，導致嬰幼兒或高齡患者產生腦組織損傷［23］。Li等在前瞻性試驗中發(fā)現(xiàn)，與其他麻醉方式相比，全身麻醉更容易引起術后認知功能障礙發(fā)生［24］。與其他因素相比，麻醉的影響最為復雜，不同麻醉藥物對認知功能造成影響的程度也會不同［25］。如：有研究表明，異氟醚降低大鼠的空間學習能力、損害認知功能的原因在于降低了磷酸化的細胞外調節(jié)蛋白酶水平［26］；吸入麻醉藥會對認知功能造成損害，是因為意識和覺醒與大腦皮層伽馬氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）引起的突觸后電位的去極化有關，而藥物增加了抑制性突觸后電位的幅度和頻率［27］。與此同時Geng等的研究中對行腹腔鏡膽囊切除術的高齡患者分別使用異丙酚、七氟烷和異氟烷麻醉，研究發(fā)現(xiàn)異丙酚組的患者，在術后第1天和第3天術后認知功能障礙的發(fā)生率明顯低于七氟烷和異氟烷組的患者［28］，結果表明對需要手術的老年患者來說，使用異丙酚靜脈麻醉可能是更好的選擇。其他研究結果則表明，老年患者使用異丙酚和瑞芬太尼聯(lián)合用藥要比單獨靜脈麻醉的蘇醒速度更快，術后認知功能障礙恢復更快［29-30］，聯(lián)合用藥能夠縮短術后蘇醒時間、減少POCD的發(fā)生。綜上所述，選擇適合的麻醉藥品或聯(lián)合麻醉可顯著縮短患者術后蘇醒時間，降低術后認知功能障礙的發(fā)生率，達到促進患者的術后恢復的目的［31］。

1.4 術后認知功能障礙的發(fā)生機制

近年來，多位學者指出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應可能是術后認知功能障礙的發(fā)生機制。手術創(chuàng)傷、心理、應激等會導致機體炎癥反應發(fā)生，釋放出的TNF-α等促炎因子介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）發(fā)生炎癥反應，損傷神經(jīng)元、促使其凋亡或退行性改變，并可以造成人類和動物的學習及記憶能力下降。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質細胞釋放促炎因子與下丘腦周圍炎癥反應呈正相關，可誘發(fā)和加速神經(jīng)細胞的凋亡［32］，手術后的老年大鼠認知功能顯著下降，由此可知，POCD發(fā)生的重要因素可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應［33］。手術創(chuàng)傷造成白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子水平上升，這些因子會破壞血腦屏障，誘使巨噬細胞轉移到大腦，加劇對神經(jīng)元、神經(jīng)突觸的破壞從而引發(fā)POCD。在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)，非顱腦手術后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以檢測到 TNF-α，IL-6 等基因水平表達升高［34-35］，這一結果提示：非顱腦手術后發(fā)生的外周炎癥反應，促炎因子將通過血腦屏障轉運到人腦，進而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生影響。從實驗中可以觀測到，IL-1、IL-6、TNF-α的可飽和運轉功能位于中樞血腦屏障的毛細血管床位置，借由此運轉功能促炎癥基因能夠進入神經(jīng)系統(tǒng)［36］；而促炎因子可以通過室周區(qū)以及脈絡叢部位擴散進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因在于，這些部位的血腦屏障相對薄弱，通透性較大。炎癥反應產生最早的炎性因子為 TNF-α，也是最關鍵的因子。Terrando等研究發(fā)現(xiàn) TNF-α的釋放會破壞血腦屏障，促使巨噬細胞遷移進入海馬［37］，海馬是人及動物學習、記憶以及對認知產生重要作用的部位，當中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥時，海馬組織也會產生上述的改變，進而對人類和動物的認知功能產生破壞。且TNF-α生物活性多且強，可激活中性粒細胞和淋巴細胞，可將血管內皮細胞膜通透性增強，可激活趨化因子，還可促進黏附因子的表達，在炎癥反應部位不斷聚集中性粒細胞和巨噬細胞，在調節(jié)其他組織代謝活性的同時，還促使 IL-1、IL-6、IL-10 等炎性因子的大量釋放［38］，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，最終發(fā)生術后認知功能障礙。此外巨噬細胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）作為一種在趨化中性粒細胞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應部位中起重要作用的趨化因子，已有研究結果表明，MIP-2與其他細胞因子間存在復雜的調控關系，是防治術后認知功能障礙的一個重要環(huán)節(jié)［39］。

2 右美托咪定對術后認知功能障礙的影響

Dex既有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，還有減少其他麻醉藥物用量的作用。臨床上與異丙酚、阿片類藥物或咪達唑侖聯(lián)合使用時，產生的協(xié)同作用會減少上述麻醉藥用量，從而降低藥物不良反應的發(fā)生率。Dex還通過降低促炎因子分泌并穩(wěn)定線粒體膜進而抑制IL-6等炎性因子產生［40］，作用體現(xiàn)在減少氧化應激反應、保護神經(jīng)功能、減少POCD的發(fā)生方面。

2.1 Dex通過神經(jīng)保護作用減少POCD的發(fā)生

近年來的動物實驗［41-43］及臨床研究均表明，右美托咪定有一定的神經(jīng)保護作用［44-48］，可以明顯改善麻醉手術后認知功能障礙的發(fā)生。Dex對許多涉及神經(jīng)保護的生長因子的表達有增強作用，如表皮生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。在術后認知功能障礙的發(fā)生中處于中心位置并起著關鍵作用的是核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），它是炎癥介質和抗炎介質釋放的共同通路，有研究發(fā)現(xiàn)，Dex能改變大鼠海馬區(qū)的炎癥反應，是由于抑制NF-κB 通路，從而對術后認知功能起保護作用［49］。Dex神經(jīng)保護作用［50］可能的相關機制有以下四個方面：①抑制兒茶酚胺的釋放，Dex通過阻滯交感神經(jīng)減弱中樞的交感活性，顯著降低循環(huán)中兒茶酚胺水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用；②營養(yǎng)神經(jīng)，抑制神經(jīng)元凋亡。體內外實驗提示，激活細胞外信號調節(jié)激 酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）可能是實現(xiàn)Dex的神經(jīng)保護作用的機制；③抗氧化作用，Dex可以通過增強抗氧化酶如SOD的活性來降低脂質過氧化，上調DNA恢復酶8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶以此減少神經(jīng)損傷；④抑制神經(jīng)炎癥反應，Dex抑制激活的小膠質細胞和星形膠質細胞，降低炎性因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，從而減輕神經(jīng)炎癥，降低術后認知功能障礙的發(fā)生。

2.2 Dex通過抑制炎癥反應減少POCD的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)免疫功能被抑制和炎癥反應可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是術后認知功能障礙發(fā)生的主要機制之一［51］。Yeh等研究提示 Dex 是通過降低 TNF-α及IL-2 水平抑制圍術期炎癥反應［52］。Bekker 等研究結果表明，Dex可有效減輕圍術期炎癥反應，是由于降低了患者TNF-α、IL-6 等炎性因子水平［53］。Dex 如何減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的機制尚不明確，國內外多數(shù)學者認為，其機制可能有以下幾點：①激活膽堿能抗炎通路，膽堿能抗炎通路又被稱為神經(jīng)信號傳導通路，通過釋放膽堿能遞質發(fā)揮降低系統(tǒng)炎癥作用。Horfer等研究中指出，Dex通過激活中樞的α2腎上腺素能受體，抑制交感神經(jīng)興奮，激活膽堿能抗炎通路，釋放膽堿能遞質α7煙堿乙酰膽堿受體［54］，可以達到抑制 IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎因子釋放的作用，進而減輕炎癥反應［55-58］。但 Liu Z 等的研究認為乙酰膽堿的釋放及膽堿能依賴的記憶功能可以被 IL-1β抑制，因此Dex也可能通過釋放乙酰膽堿達到抑制IL-1β介導的炎癥反應的目的［59］。②影響單核巨噬細胞和中性粒細胞，在機體炎癥反應中單核巨噬細胞和中性粒細胞起重要作用。Peng M 等的研究顯示，體外以脂多糖誘導小神經(jīng)膠質細胞（本質是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細胞，能激發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)瀑布樣炎癥反應損傷），10～100 ng·mL-1濃度的右美托咪定就可明顯降低小神經(jīng)膠質細胞刺激引起的促炎因子的信使 RNA（mRNA）表達，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、誘導型NO 合酶（inducible NO synthase，iNOS）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、TNF-α［60］。Wu Y Q等對VILI 模型犬的研究顯示，不同劑量的Dex除了降低肺泡灌洗液中的中性粒細胞水平、降低動脈血清中IL-6、TNF-α等炎性因子的表達，還可以降低髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、NF-κB、iNOS的mRNA表達水平［61］。③因α2受體激動藥抑制交感神經(jīng)，有研究指出，右美托咪定降低炎癥反應的發(fā)生，且對腎缺血-再灌注損傷有一定的保護作用，然而α2腎上腺素能受體拮抗劑會減弱這種作用，表明Dex抗炎癥作用可能不依賴于激動α2腎上腺素能受體，其減輕炎癥反應的機制可能與其他某種信號通路有關［62-63］。

3 結語

右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動劑，具有高度選擇性，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，對呼吸無抑制，其神經(jīng)保護作用可以預防并減少POCD的發(fā)生。右美托咪定通過減輕患者的應激反應、降低炎性因子的釋放［64-66］而抑制炎癥反應，進而改善患者的術后認知功能。因右美托咪定具有穩(wěn)定患者圍術期血流動力學水平，減少其他麻醉藥物的用量，減輕阿片類藥物的不良反應等優(yōu)點，被越來越多地應用在手術中。盡管現(xiàn)有研究對于右美托咪定防治術后認知功能障礙發(fā)生的機制有了一定的認識，但仍需作進一步探討。截至目前為止，右美托咪定的具體臨床使用劑量仍未定論，需進一步的臨床研究及動物實驗來進行論證及指導，為防治術后認知功能障礙提供更多依據(jù)。