抗Caspr2抗體介導腦干腦炎一例

宋曉東 劉崢 邱占東 王靜思 李大偉 董會卿

自抗接觸蛋白相關蛋白2(Caspr2)抗體發(fā)現(xiàn)以來，人們對抗Caspr2抗體相關疾病臨床疾病譜的認識不斷被拓展?？笴aspr2自身抗體陽性的患者可有中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時受累及，表現(xiàn)為腦病(認知缺陷/癲癇發(fā)作)、小腦功能障礙、神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛等癥狀[1]。然而，以孤立的腦干綜合征為臨床表現(xiàn)的抗Caspr2抗體介導腦干腦炎卻少有報道，現(xiàn)將作者醫(yī)院收治的1例抗Caspr2抗體陽性的腦干腦炎患者資料報道如下，并結合既往文獻進行回顧分析，以期加深對抗Caspr2抗體相關疾病臨床表現(xiàn)譜的認識。

1 病例報告患者男性，35歲，主因“頭痛、惡心嘔吐、行走不穩(wěn)伴視物成雙、眼球運動障礙27 d”于2019年6月14日收治入院。患者2019年5月18日凌晨2時醉酒入睡后突然出現(xiàn)惡心、嘔吐，起身行走不穩(wěn)，多次跌倒在地，同時伴有一過性大小便失禁，不伴有肢體麻木無力、抽搐、發(fā)熱、腹痛腹瀉等癥狀。惡心、嘔吐癥狀持續(xù)至當日9時逐漸緩解，此時患者發(fā)現(xiàn)其右眼內收障礙、視物成雙、聲音嘶啞，伴有飲水嗆咳。遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱磁共振(MRI)檢查(常規(guī)+增強)示：橋腦背部異常信號，增強后無明顯強化。腰穿查腦脊液結果示：壓力160 mmH2O，白細胞6×106/L，蛋白0.83 g/L，乳酸脫氫酶53 U/L。臨床考慮診斷：急性腦梗死可能；腦炎不能除外。先后予以銀杏葉提取物注射液、頭孢地嗪、阿糖腺苷及地塞米松等治療。入院后患者未再出現(xiàn)惡心嘔吐，頭暈、行走不穩(wěn)、飲水嗆咳等癥狀漸好轉，但仍存在視物成雙及眼動障礙癥狀。2019年5月28日患者至北京豐臺右安門醫(yī)院入院治療，行腰穿查腦脊液示：白細胞12×106/L，蛋白26 mg/dL(正常參考值范圍8～43 mg/dL)，乳酸脫氫酶53 U/L，查血清及腦脊液抗水通道蛋白4(AQP4)抗體、抗少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體、抗髓磷脂堿性蛋白(MBP)抗體均為陰性，該院醫(yī)師仍考慮腦炎不能除外，予以甲潑尼龍靜脈輸注9 d(500 mg×3 d，250 mg×3 d，125 mg×3 d)，隨后予以醋酸潑尼松片口服(60 mg/d，每周減量10 mg)維持治療。在接受糖皮質激素治療2周后，患者眼動障礙、視物成雙癥狀仍未緩解，遂收入作者醫(yī)院。

入院查體：神清，語利，雙眼視力、視野粗測正常，雙側瞳孔等大等圓，直接及間接對光反射靈敏，雙眼水平及垂直方向均有眼震，雙眼內收障礙，右眼重于左眼，右眼內收不能，左眼內收不到位，余眼動正常，輻輳反射存在。面部、舌部運動感覺均未見異常，雙耳聽力粗測正常，雙側Rinne及Weber試驗未見異常，雙側軟腭對稱，懸雍垂居中，雙側咽反射遲鈍，洼田飲水試驗1級。四肢肌力及肌張力正常，無肌束震顫，腱反射對稱引出，雙側病理征陰性，深淺感覺正常，雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩(wěn)準，閉目難立征陰性，腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)未見明顯異常。腰穿查腦脊液示：壓力170 mmH2O，白細胞數(shù)0×106/L，蛋白38 mg/dL，葡萄糖45.72 mg/dL，氯化物130 mmol/L，IgG寡克隆區(qū)帶陰性，24 h腦脊液IgG鞘內合成率 2.88 mg/24 h。血清及腦脊液抗AQP4、MOG、MBP、GQ1b、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白(LGI-1)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)、二肽基肽酶樣蛋白6(DPPX)、抗神經(jīng)元核Ⅰ型(Hu)、人抗神經(jīng)元核Ⅱ型(Ri)、浦肯野細胞抗原Ⅰ型(Yo)、Ma2、CV2/CMRP5、神經(jīng)元突觸囊泡(amphiphysin)抗體均陰性，腦脊液抗Caspr2抗體陰性，血清抗Caspr2抗體陽性(1︰32)。血常規(guī)、生化全項、凝血功能、感染四項(乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體)、血清腫瘤標記物、抗鏈球菌溶血素O、類風濕因子、C反應蛋白、甲狀腺自身抗體、抗心磷脂抗體、抗核抗體譜、抗髓過氧化物酶抗體未見明顯異常。胸部CT均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，經(jīng)顱多普勒超聲和頸動脈彩超未見異常。頭顱MRI+增強示：右側橋腦背側可疑斑點狀異常信號，F(xiàn)LAIR為稍低信號，DWI未見明顯彌散受限，未見明顯強化(圖1)。頸部MRI+增強示：頸髓內未見明確異常信號，椎管內未見異常強化?？紤]診斷抗Caspr2抗體介導腦干腦炎，繼續(xù)予以醋酸潑尼松55 mg/d口服，開始每周減量10 mg，21 d后調整為每周減量5 mg，當減至10 mg/d時維持治療劑量不變。3個月后作者醫(yī)院門診復查，視物成雙明顯好轉，右眼內收稍受限，左眼眼動正常，余查體未見陽性體征，血清Caspr2抗體陰性，復查頭顱MRI示表現(xiàn)較前無明顯變化。

圖1 患者入院時頭顱MRI表現(xiàn)：T2像示右側橋腦背側可疑斑點狀異常信號(A)，其在FLAIR像為稍低信號(B)，DWI像未見明顯彌散受限(C)，增強掃描未見強化表現(xiàn)(D)

2 討論Caspr2是屬于軸突蛋白質超家族成員的細胞黏附分子，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)有髓神經(jīng)纖維郎飛結的近結旁區(qū)。 Caspr2與接觸素-2(contactin-2)的相互作用對于近結旁區(qū)的鉀離子通道聚集作用不可或缺，而這些鉀離子通道對于維持節(jié)間靜息電位、防止電位重復發(fā)放以及穩(wěn)定郎飛結動作電位傳導有重要作用。

與抗NMDAR抗體等IgG1型抗體介導靶向受體內化導致的自身免疫性腦炎不同，最新研究發(fā)現(xiàn)抗Caspr2抗體屬于IgG4亞型，通過抑制Caspr2與contactin-2的相互作用而致病[2]。

研究表明，抗Caspr2抗體可與小鼠海馬、小腦、中縫核、藍斑、下丘腦、丘腦及周圍神經(jīng)等廣泛區(qū)域結構結合[3-4]。在人類，Caspr2基因在周圍神經(jīng)、腦和脊髓高度表達[5]，因而抗Caspr2抗體介導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有多樣化的臨床表現(xiàn)譜。van Sonderen等[1]于2016年報道了38例抗Caspr2抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，這是迄今為止樣本量最大的回顧性研究。該研究中77%的患者有3項或以上的下述7種核心癥狀：腦病(認知功能減退，癲癇發(fā)作)、小腦性共濟失調、周圍神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛或體重減輕[1]。目前抗Caspr2抗體相關疾病的臨床表現(xiàn)譜正在不斷擴展，近年來也有報道該抗體與帕金森綜合征、運動障礙、舞蹈病、肌陣攣、直立性肌陣攣、肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)、吉蘭-巴雷綜合征、慢性疼痛、克雅氏病、肌萎縮性硬化、眼瞼震顫及額顳癡呆樣綜合征等疾病相關[6]。

本例患者為青年男性，急性起病，癥狀迅速達高峰。主要表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、視物成雙、聲音嘶啞及飲水嗆咳，接受糖皮質激素治療后上述癥狀基本緩解。神經(jīng)專科查體及頭顱影像學檢查均提示腦干受累。結合該患者病史及輔助檢查可基本排除神經(jīng)系統(tǒng)遺傳、中毒、血管變性及腫瘤疾病，進一步相關抗體檢測發(fā)現(xiàn)血清抗Caspr2抗體陽性，而腦脊液Caspr2抗體為陰性，推測其與該患者發(fā)病1月后血腦屏障修復和腦脊液中抗體的清除有關，故綜合考慮診斷抗Caspr2抗體介導的腦干腦炎。值得注意的是，胸腺瘤為抗Caspr2抗體相關疾病患者最常見的腫瘤，而該患者胸部CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，需隨訪觀察。

抗Caspr2抗體相關疾病腦干受累的癥狀很少被提及。Melzer等[7]曾報道1例血清抗Caspr2抗體為陽性、腦干受累的23歲白人男性患者，其有2年進展性加重的步態(tài)不穩(wěn)、言語不清、四肢震顫及復視病史，神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)小腦和腦干功能障礙體征明顯，但頭顱MRI僅發(fā)現(xiàn)明顯的小腦萎縮，而未見明顯腦干異常信號。該患者起始3個月接受甲潑尼龍沖擊聯(lián)合血漿置換療效并不明顯，后改為免疫吸附療法聯(lián)合胸腺切除術，患者疾病進展有所減緩。VanSonderen等[1]也發(fā)現(xiàn)1例有共濟失調和構音障礙病史的患者，頭顱MRI示腦干FLAIR及T2加權像高信號，但未詳盡描述其他臨床特點和診治過程。既往研究表明，Caspr2蛋白廣泛表達于小鼠導水管周圍灰質[5]，動眼神經(jīng)核團及與吞咽功能相關腦干核團均分布于此。由上可見，抗Caspr2抗體介導腦干腦炎患者可有復視、構音障礙合并小腦性共濟失調的臨床特點，而免疫治療對其可能存在一定療效。綜合上述內容推測，本例患者復視、構音障礙等腦干受累的癥狀表現(xiàn)可能是由于抗Caspr2抗體介導損傷腦干動眼神經(jīng)、疑核區(qū)域而導致。

綜上所述，對于此例患者的報道拓展了抗Caspr2抗體相關疾病的臨床表現(xiàn)譜，Caspr2抗體介導的腦干腦炎相關癥狀也是其復雜多樣的臨床表現(xiàn)之一。由于大部分抗Caspr2抗體相關疾病患者對免疫治療反應良好[1]，明確診斷和及時治療對患者預后有重要意義。因此，在臨床上，對以腦干腦炎為表現(xiàn)的患者，應考慮到抗Caspr2抗體相關疾病的可能。