中樞、周圍及自主神經(jīng)廣泛受累的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病一例

馬秋英 喬志新 王佳偉 劉磊

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形細胞病是2016年首次定義的新型神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。目前報道病例數(shù)較少，且尚無統(tǒng)一的診斷標準及標準治療方案。現(xiàn)對1例自身免疫性GFAP星形細胞病的臨床表現(xiàn)、檢查、治療及預(yù)后進行報告，以供臨床借鑒。

1 病例報告患者男性，59歲，主因“發(fā)熱、頭痛、乏力10 d”于2017年8月15日收入作者醫(yī)院呼吸科病房?；颊哂谌朐?0 d前受涼后發(fā)熱，體溫最高39℃，伴面部抽搐感。血常規(guī)白細胞11.08×109/L，中性粒細胞65.3%，CRP<8 mg/L。肺部CT示“左肺下葉早期間質(zhì)性改變，氣管炎可能”。否認既往病史。入院后予乳酸左氧氟沙星抗感染治療，體溫波動在37.4～38.8℃之間。入院第2天患者出現(xiàn)排尿困難，膀胱殘余尿超聲提示殘余尿量約720 mL；第5天出現(xiàn)雙手抖，仍自覺面部抽搐感。頭MRI平掃示左基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)側(cè)腦室體部旁缺血灶。遂于第7天(8月22日)轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。神經(jīng)內(nèi)科查體：雙眼左、右視均可見不持續(xù)水平細小眼震，雙手意向性震顫，雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準，Romberg征可疑陽性。雙上肢腱反射對稱偏低，雙下肢腱反射未引出。右側(cè)Babinski征可疑陽性。頸軟，Kernig征陰性。轉(zhuǎn)入當日行腰穿查腦脊液(表1)，白細胞0，生化蛋白略高，糖正常，但平行送檢腦脊液細胞學(xué)提示白細胞增多(2000/0.5 mL)，以淋巴細胞為主(90%)。腦脊液IgG鞘內(nèi)合成率升高伴特異IgG寡克隆區(qū)帶陽性(3型)。血清及腦脊液自身免疫腦炎抗體(NMDAR-IgG、AMPAR1/2-IgG、DPPX-IgG、GABABR-IgG、LGI1-IgG、Caspr2-IgG、IgLON5-IgG)、AQP4-IgG、MOG-IgG、副腫瘤綜合征抗體〔Amphiphysin、CV2、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Hu、Yo、recoverin、SOX1、titin、zic4、GAD65、Tr(DNER)抗體〕、神經(jīng)節(jié)苷酯均陰性。腦脊液細菌及真菌培養(yǎng)均陰性。予頭孢西丁抗炎，泛昔洛韋抗病毒治療，至第15天病情仍未見好轉(zhuǎn)。腰椎MRI示腰椎退行性變。肌電圖示左尺神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅減低；右正中神經(jīng)F波潛伏期延長，出現(xiàn)率減低；雙尺神經(jīng)F波潛伏期均正常高限，出現(xiàn)率均減低；右脛神經(jīng)F波未引出；雙脛神經(jīng)H反射未引出。腦電圖示雙頂、枕、顳后及中央腦區(qū)可疑尖波。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及上述化驗檢查結(jié)果回報，考慮免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可能，遂予丙種球蛋白按體質(zhì)量400 mg/(kg·d)靜脈滴注5 d。結(jié)合腦電圖可疑尖波表現(xiàn)及面部抽搐癥狀，考慮“癥狀性癲癇”，并予丙戊酸鈉緩釋片0.4 g/次 1次/d持續(xù)口服控制癲癇。其后患者體溫下降，面部抽搐癥狀好轉(zhuǎn)，仍存在意向性震顫及排尿困難。入院第20天復(fù)查腦電圖未再出現(xiàn)尖波表現(xiàn)，頭MRI及腰椎MRI無強化。行腰穿復(fù)查腦脊液(表1)，白細胞數(shù)及總蛋白量均升高，腦脊液特異性IgG寡克隆區(qū)帶陽性(2型)?；诮M織底物實驗發(fā)現(xiàn)腦脊液存在特異性結(jié)合星形膠質(zhì)細胞胞漿抗體(圖1A、1B)。后續(xù)轉(zhuǎn)染GFAP-α亞單位質(zhì)粒的HEK293細胞證實腦脊液GFAP-α IgG陽性(圖1C)，滴度為1∶100。遂診斷為“自身免疫性GFAP星形細胞病”。予甲潑尼龍1000 mg/d靜脈滴注沖擊治療，次日患者體溫恢復(fù)正常，肢體及頭部震顫明顯好轉(zhuǎn)。靜脈滴注甲潑尼龍劑量每3 d減半直至250 mg/d，隨后改為甲潑尼龍片口服1 mg/(kg·d)，劑量每3 d減半。入院第36天復(fù)查腦脊液白細胞數(shù)及總蛋白量較前明顯下降(表1)，GFAP-αIgG滴度無變化。入院第41天患者體溫正常，排尿正常，不持續(xù)水平眼震及肢體意向性震顫明顯減輕，Romberg征陰性及雙側(cè)Babinski征陰性，準予出院。院外繼續(xù)甲潑尼龍片續(xù)貫減量治療，隨訪至2019年10月1日未再復(fù)發(fā)。

圖1 患者腦脊液GFAP-αIgG檢測結(jié)果(免疫熒光×200)： 2019年9月4日患者腦脊液與大鼠腦片孵育，再以偶聯(lián)異硫氰酸熒光素的羊抗人IgG為二抗，熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)其腦脊液中存在結(jié)合星形細胞胞漿抗體，海馬星形細胞呈簇狀(A)，小腦皮層Bergmann星形細胞胞漿呈放射狀(B)。2019年10月1日商品化間接免疫熒光GFAP-αIgG檢測試劑盒(陜西脈元生物科技公司)復(fù)查凍存腦脊液，結(jié)果呈陽性(C)

表1 患者入院后腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果

2 討論

2016年，方伯言和Lennon等共同描述了一種與自身免疫性腦膜腦脊髓炎相關(guān)的抗體GFAP-IgG，并將該組疾病命名為“自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細胞病”[1]。GFAP是星形細胞的主要中間絲蛋白，包括7種亞型。早期對于GFAP-IgG的研究主要針對于α和δ/ε亞型，后續(xù)主要檢測α亞型抗體[1-2]。目前認為GFAP-IgG可能為非致病性抗體，是細胞毒性T細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的標志物[2]。

本病常見于40歲以上患者，急性或亞急性起病，表現(xiàn)為腦病、震顫、共濟失調(diào)、排尿障礙、脊髓炎和視神經(jīng)炎等。約56%患者頭MRI表現(xiàn)為垂直于腦室的白質(zhì)血管周圍線性增強，僅少數(shù)頭MRI無異常[3-4]，腰髓基本不受累[5]。多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好[3]，部分可遺留功能障礙、復(fù)發(fā)甚至死亡[6]。本病復(fù)發(fā)時可再次予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，亦可加用免疫抑制劑[2，4]。該患者臨床下神經(jīng)根和周圍神經(jīng)受累，神經(jīng)節(jié)苷酯抗體陰性，無明顯蛋白-細胞分離現(xiàn)象。本病周圍神經(jīng)受累并不常見，但因GFAP也可表達于施萬細胞，故周圍神經(jīng)亦可能成為免疫攻擊潛在靶點，也不排除合并其他抗體可能。本患者前驅(qū)感染癥狀與既往研究相符[7]。其震顫癥狀可能與星形膠質(zhì)細胞的多巴胺攝取、保存及釋放功能[8]被免疫反應(yīng)干擾有關(guān)。

目前對于本病認識尚較局限，臨床對于表現(xiàn)為腦膜腦炎、脊髓炎、視神經(jīng)炎、震顫、自主神經(jīng)功能障礙以及前驅(qū)發(fā)熱患者應(yīng)酌情行GFAP-IgG篩查。如該抗體陽性，除外相關(guān)禁忌后盡早開始免疫治療。