維生素D缺乏與慢性腎臟病關(guān)系的研究進展

薩麗波 李宇 劉宇翔

維生素D是一種具有特殊的細胞溶質(zhì)受體的脂溶性類固醇激素，參與調(diào)節(jié)人類基因組近3%的基因。維生素D最初被認為在鈣、磷代謝中起著重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與普通人群中的許多事件及疾病有關(guān)，如跌倒、骨折、DM、自身免疫性疾病、心血管和腎臟疾病、肺結(jié)核、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病和癌癥［1］。目前，世界范圍內(nèi)慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率逐年上升，而CKD病人中普遍存在維生素D缺乏。因此，本文就維生素D缺乏對CKD病人器官系統(tǒng)的損害作一綜述。

1 維生素D在人體中的作用

人體中的維生素D 主要通過紫外線的作用內(nèi)源性產(chǎn)生，小部分從食物中獲取［2］。維生素D 的主要作用是刺激鈣吸收，其活性代謝物1，25 二羥維生素D［1，25（OH）2D］可促進鈣結(jié)合蛋白、鈣結(jié)合蛋白-9K 在腸細胞中的合成，并促進鈣通道的開放［3］。骨礦化是一個被動的過程，一旦維生素D 缺乏，鈣吸收減少，可通過增加甲狀旁腺素（PTH）的分泌來刺激25 羥維生素D［25（OH）D］轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D。甲狀旁腺功能亢進可增加骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨丟失。輕度至中度維生素D缺乏可能是骨質(zhì)疏松癥的病因之一。嚴(yán)重維生素D缺乏可導(dǎo)致骨礦化缺陷，臨床表現(xiàn)為兒童佝僂病和成人骨軟化癥［4］。補充低劑量維生素D可以預(yù)防跌倒和骨折，但高劑量可能導(dǎo)致相反的結(jié)果。然而，血清檢測的25（OH）D 水平變化很大，這可能影響臨床的決策。

2 維生素D缺乏對CKD的危害

維生素D 缺乏在CKD 病人中很常見。在CKD 病人中，成纖維細胞生長因子23（FGF-23）增加，進一步抑制腎臟1α-羥化酶的表達，并誘導(dǎo)24-羥化酶的表達，導(dǎo)致1，25（OH）2D降解。

血液透析病人的25（OH）D 水平低于正常人群。腎臟對25（OH）D 的攝取受損仍然是1，25（OH）2D 缺乏的主要原因［5］。加上CKD 病人的腎功能下降，1，25（OH）2D 減少，導(dǎo)致低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT），這是病人繼發(fā)骨質(zhì)疏松的主要原因。采用維生素D 治療腎性骨病已經(jīng)有近60年的歷史了，但是，日常使用維生素D預(yù)防或逆轉(zhuǎn)SHPT對CKD病人骨骼的影響在常規(guī)臨床實踐中僅實施30年。在最初幾年里，天然維生素D化合物（骨化醇和骨化二醇）被應(yīng)用于透析中［6］。由于腎臟不能將25（OH）D代謝成1，25（OH）2D，在80年代，活性維生素D 復(fù)合物被應(yīng)用于臨床中［7］。低水平的25（OH）D與CKD和透析病人的高骨轉(zhuǎn)換率、SHPT和骨密度降低有關(guān)［8］。Boudville等［9］報道，25（OH）D缺乏與透析病人出現(xiàn)肌無力和跌倒有關(guān)。維生素D缺乏也與透析病人的代謝綜合征和肥胖相關(guān)［10］。

缺乏功能性指標(biāo)限制了維生素D 代謝受損的評估。維生素D 代謝率（Vitamin D metabolic rate，VDMR）由1，25（OH）2D 誘導(dǎo)，可評估組織水平的活性。有研究分析了VDMR 與CKD 病人的終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）死亡和進展的關(guān)系，證明較低水平的VDMR 與CKD 病人的全因死亡率相關(guān)，但與ESRD 進展無關(guān)［11］。血清VDMR 可作為臨床上 預(yù) 測CKD 的 生 物 標(biāo) 志 物，與25（OH）D、1，25（OH）2D3和PTH 的循環(huán)濃度相比，血清VDMR 可反映CKD 相關(guān)維生素D 代謝受損或組織1，25（OH）2D 缺乏的一個更有用的方面。

3 維生素D對非糖尿病性CKD胰島素抵抗的影響

維生素D 在維持能量代謝和身體葡萄糖平衡中起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 不足與胰島素抵抗有關(guān)［12］。CKD 病人最常見的死亡原因是心血管疾病，而胰島素抵抗本身就是心血管疾病病人死亡的危險因素之一。維生素D缺乏通過鈣離子對胰腺B細胞功能產(chǎn)生負面影響，導(dǎo)致胰島素分泌受損［13］。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重維生素D缺乏可以導(dǎo)致CKD 病人胰島素水平升高，嚴(yán)重維生素D 缺乏者胰島素抵抗發(fā)生率高于維生素D 不足組。嚴(yán)重維生素D 缺乏甚至?xí)?dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加［14］。在非糖尿病CKD 病人中，維生素D缺乏對胰島素抵抗的影響還沒有證據(jù)。CKD 病人維生素D 缺乏可能導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)展。

4 維生素D在CKD血管鈣化中的作用

CKD 病人的心血管死亡風(fēng)險是非CKD 病人的10倍。血管鈣化常見于CKD病人，是心血管死亡的預(yù)測因子。維生素D 缺乏是CKD 的另一并發(fā)癥，與CKD病人的血管鈣化有關(guān)。CKD 中異常的礦物質(zhì)代謝，主要是高磷酸鹽血癥和高鈣血癥，導(dǎo)致平滑肌細胞鈣化。高磷狀態(tài)下培養(yǎng)的血管平滑肌細胞表達，可誘導(dǎo)細胞外組織鈣化和骨軟骨形成［15］。高磷酸鹽血癥在血管鈣化的發(fā)展中起到了重要的作用。腎小球濾過率下降、蛋白尿、腎小管間質(zhì)損傷及活性維生素D 治療劑量減少加重了維生素D 缺乏，降低了其對心血管系統(tǒng)的多效性作用。維生素D 缺乏與血管緊張素Ⅱ輸注人體后全身和腎內(nèi)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活有關(guān)［16］。據(jù)報道，維生素D 類似物或內(nèi)源性維生素D補充劑以及RAAS阻滯劑對減少蛋白尿具有相加作用［17］?；钚跃S生素D 通過抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)腎素表達，從而減少尿血管緊張素原并阻斷腎內(nèi)RAAS［18］。這些觀察結(jié)果表明，維生素D 的補充抑制了CKD 病人RAAS 系統(tǒng)的激活。臨床研究報告了維生素D 補充劑的抗蛋白尿作用，這些補充劑通過逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗有效地控制了血糖［19］。在晚期CKD病人中，活性維生素D 可以控制PTH。此外，有回顧性研究還報道了接受維持性血液透析的病人接受活性維生素D 補充劑后，心血管死亡率降低［20］。因此，補充維生素D可能為改善CKD血管鈣化起輔助作用。

5 小結(jié)

綜上，維生素D 在多方面對CKD 均有影響。CKD病人中維生素D 缺乏十分常見，尤其在老年人群中。所以，加強對CKD 病人關(guān)于維生素D 補充必要性的宣傳教育，對改善病人病情尤其是早期CKD 病人的整體狀況至關(guān)重要。